Nature Portfolio | 基于可穿戴肿瘤电场刺激技术的创新脑癌疗法

星标“医工学人”，第一时间获取医工交叉领域新闻动态~

前言

全文目录

• 脑肿瘤的类型和治疗现状简介

• 肿瘤电场刺激技术（TTFields）的原理和作用机制

• 基于TTFields技术的产品及疗法

• TTFileds的临床研究和成果

最常见的三种脑肿瘤类型是颅内转移瘤（从其他原发部位扩散而来）、脑膜瘤（大多为良性）和多形性胶质母细胞瘤 (GBM)，后者是成人最常见且致命的原发性恶性脑肿瘤。接受标准治疗后，GBM 的中位生存期约为确诊后 15 个月。

目前，GBM 没有治愈性治疗方法，治疗包括最大限度的手术切除、放射治疗 (RT) 和化疗。这些疗法的有效性受到高肿瘤复发率、治疗相关毒性、新出现的治疗耐药性和持续的神经系统恶化的限制。可用于 GBM 的全身疗法很少，替莫唑胺 (TMZ) 是首选的一线化疗药物，在手术切除后与放射治疗联合使用，之后作为维持治疗。

肿瘤电场治疗 (Tumor Treatment Fields，TTFields) 是一种新的 GBM 治疗方式，由全球肿瘤学公司 Novocure 开发和首创。已证明使用 TTFields 治疗可为 GBM 患者带来显著的临床益处。本文介绍了Novocure公司的TTFields疗法的发展历程和临床进展。

TTFields技术发展历程

TTFields 治疗方式是 Yoram Palti 教授（以色列海法以色列理工学院生理学和生物物理学名誉教授）的创意，他假设中频范围内的交变电场可以破坏癌细胞分裂并导致癌细胞死亡。他认为，频率在 100-300 kHz 范围内的电场会穿透快速分裂的癌细胞并破坏基本过程和细胞结构，导致细胞凋亡。实验证明，当以肿瘤细胞特定频率（对于 GBM 为 200 kHz）施加时，交变电场会破坏细胞分裂，导致癌细胞死亡但不会伤害健康细胞。在这些结果的鼓舞下，Novocure 于 2000 年成立，经过近 20 年的持续研究，Novocure 已经实现了许多重要的里程碑（见上图）。

TTFields 的作用机制

TTFields 是低强度、中频交变电场，作用于快速分裂的神经胶质瘤和其他癌细胞，尤其是在有丝分裂细胞分裂的中期、后期和末期。

当在癌细胞上产生交变电场时，细胞内的带电分子会来回移动，偶极分子会旋转。在足够高的频率下，这些分子的运动性会减弱。因此，具有高电偶极矩的分子（如微管蛋白二聚体和隔膜蛋白）被迫在均匀的场分布下与交变电场 (TTFields) 的方向对齐，该场分布在细胞分裂中期产生。这会破坏中期微管纺锤体的形成和隔膜蛋白纤维的定位，导致有丝分裂困难，最终可能导致有丝分裂细胞死亡。

然而，许多细胞将能够从中期进入后期和末期。在这些阶段，分裂细胞呈现沙漏形状，开始分裂成两个不同的子细胞，从而产生不均匀的交变电场。这种不均匀的电场导致极化的细胞成分向两个子细胞的分裂沟迁移（这种效应称为介电泳），分裂细胞无法正常分裂。

总体而言，TTFields 的抗有丝分裂作用可能最终导致细胞死亡或形成染色体数目不均匀的异常分裂细胞（见下图）。

正在进行的研究表明，TTFields 还可能抑制 DNA 损伤修复、损害细胞迁移和侵袭并上调自噬。由此产生的子细胞表现出各种形式的细胞死亡，包括免疫原性细胞死亡，这表明将 TTFields 与免疫疗法相结合可以增强人体自身的抗肿瘤免疫力。在临床前研究中，人类胶质母细胞瘤细胞系和动物肿瘤模型中证实，与 TTFields 结合使用可增加化疗的敏感性。

TTFields 治疗：Optune® 输送系统

图. 第一代和第二代 Optune 设备。

第一代和第二代 Optune 设备由两个主要组件组成：电场发生器（预设为 200 kHz 用于 GBM）和绝缘换能器阵列（包含在四个绷带中）。

设备治疗套件包括插入式电源、便携式电池、电池架、电池充电器、连接线和手提箱。第二代设备的设计变化使用了改进的电子元件、电路板和数字信号技术，减轻了患者的重量并提高了操作效率。（左上角，第一代 Optune；右上角，第二代 Optune；底部，患者佩戴带有白色和棕褐色阵列的第二代 Optune）。

精确放置换能器阵列对于优化 TTFields 的临床效果至关重要。Novocure 开发了 NovoTAL 软件系统，可根据个体患者头部大小、肿瘤位置和针对患者肿瘤具体特征的磁共振成像数据优化阵列布局。使用真实头部模型的基于模拟的研究表明，TTFields 可以有效穿透大脑和肿瘤组织。场分布是不均匀的，取决于个体患者的解剖结构、各种组织类型的物理特性和肿瘤的位置。因此，可以使用 NovoTAL 系统优化阵列的位置，以便向个体患者的肿瘤区域提供最大场强度。

图. 带有换能器的头部模型和脑组织中模拟的肿瘤治疗场强度。

顶行面板显示 GBM 患者的 T1 对比 MRI 轴向切片（左上），以及用于数字模拟向患者输送 TTFields 的真实模型（中上和右）。

底部面板显示由左右（左下）和前后（中下）阵列对创建的场分布。阵列布局经过优化，可向肿瘤区域输送更高的场强度。

多形性胶质母细胞瘤 TTFields 的临床研究

Stupp等人在2005年报告了一种至今仍被认为是治疗新诊断 GBM 的权威方案。在最大限度安全地切除肿瘤后，患者接受放疗加 TMZ 治疗，然后接受 TMZ 维持治疗。与单纯放疗相比，放疗和 TMZ 联合治疗使 GBM 患者的中位总生存期显著延长了 2.5 个月，单纯放疗的两年生存率为 10.4%，而放疗加 TMZ 治疗组的 GBM 患者的两年生存率为 26.5%。在当时，这些结果是开创性的。

Novocure 针对新诊断的 GBM 启动了第二项 III 期临床试验（EF-14），以测试 TTFields 联合维持性 TMZ 的疗效和安全性。结果表明，在 Stupp 方案的维持期添加 TTFields 进一步改善了新诊断的 GBM 患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

与单独接受 TMZ 治疗的患者相比，在 TMZ 维持治疗中添加 TTFields 可显著延长 OS 4.9 个月。接受 TTFields 联合 TMZ 治疗的患者的随机两年和五年生存率分别为 43% 和 13%，而单药治疗患者分别为 31% 和 5%。FDA 于 2015 年批准 TTFields 疗法联合 TMZ 用于治疗新诊断的 GBM 患者。美国国家综合癌症网络临床实践指南 1 类推荐将 TTFields 联合 TMZ 作为新诊断的 GBM 的标准治疗选择。

最近的一项分析将综合生存模型应用于 EF-14 研究结果表明，接受 TTFields 联合 TMZ 治疗的患者的终生生存期增加了 1.8 年（TTFields 联合 TMZ 为 4.2 年，而单药治疗为 2.4 年）。开始接受 TTFields 治疗后第 2 年存活的患者存活至第 10 年的概率为 20.7%。

TTFields拓展性研究

TTFields 是一种创新的治疗方式，在美国、欧洲和日本已获准用于治疗新诊断和复发性 GBM。其作用机制与其他癌症也相关。Novocure 在正在进行的 III 期 METIS 试验中继续探索 TTFields 在多种中枢神经系统癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 脑转移）中的应用。基于在 GBM 治疗中的成功，TTFields 正在脑外的许多其他实体瘤中进行研究。间皮瘤、卵巢癌、NSCLC 和胰腺腺癌的 II 期临床试验已经完成。胰腺腺癌和 NSCLC 的 III 期试验正在进行中。FDA 已指定 TTFields 输送系统作为治疗胸膜间皮瘤的人道主义用途设备。

结论

TTFields 独特的作用机制强调了与其有效管理和临床益处相关的关键点。作为一种局部区域和非侵入性靶向治疗，TTFields 具有避免与化疗和靶向全身治疗相关的全身不良事件的优势，与脑部区域建模软件的结合能够最大程度上提升其靶向作用效果。

与全身癌症疗法不同，TTFields 仅在换能器阵列粘附在头皮上且 TTFields 处于活动状态时才对快速分裂的癌细胞起作用。因此，设备的平均每日使用量（或治疗依从性）是临床益处的重要组成部分。III 期 GBM 研究表明，每月最大依从率≥75% 的患者具有生存优势。进一步分析表明，生存结果从 >50% 的依从性开始得到改善，并且达到 90% 依从性的患者在五年内显示出最大益处，29.3% 的患者仍然活着。