液体活检在弥漫中线胶质瘤领域中的应用

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前言

弥漫性中线胶质瘤（DMG），尤其是H3K27M突变型，是一种具有高度侵袭性的高级别胶质瘤，最常见于儿童、青少年和年轻人。这类肿瘤通常发生在脑干、丘脑或脊髓等关键结构中，因其位置特殊且周围神经结构复杂，使得手术切除难度极大。传统的诊断和监测方法，如MRI影像检查，在许多情况下不仅昂贵，而且可能因“假进展”而导致临床判断的错误。因此，寻求一种更安全、有效且无创的方法进行早期诊断和病情监测势在必行。液体活检技术应运而生，为脑干胶质瘤的临床管理提供了全新的视角和手段。

液体活检的定义与发展

液体活检通过分析患者的血液或脑脊液（CSF）等体液中循环肿瘤细胞、肿瘤DNA、RNA及其他生物标志物，来实现肿瘤的早期检测、监测和评估。这种技术有多个重要组成部分：

循环肿瘤DNA（ctDNA）分析：通过检测患者血液或CSF中游离的肿瘤DNA，能够提供肿瘤的遗传特征，帮助医生了解肿瘤的分子机制。
循环肿瘤细胞（CTC）检测：针对血流中的肿瘤细胞进行分析监测，能够实时捕捉肿瘤的动态变化。
蛋白质和外泌体分析：包括对肿瘤相关蛋白质的检测，这些蛋白质可能在肿瘤细胞的释放过程中进入体液中。

随着检测技术的不断进步，H3K27M突变型胶质瘤患者的液体活检逐渐从最初的脑脊液蛋白质检测发展到如今的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。此外，研究的体液不再局限于脑脊液，还包括血液和尿液。目前生物标志物的种类的探索也不仅限于ctDNA，患者的脑脊液、尿液和血浆中还含有大量其他肿瘤衍生的生物标志物，例如突变或修饰的组蛋白和核小体复合物，综合这些信息可能能提供有关肿瘤状态更为细致的信息。

液体活检在脑干胶质瘤中的应用价值

液体活检在早期诊断和病情管理中的应用具有多个方面的优势。

早期诊断和病理分型

H3K27M变异在DMG中发生率高达80%，这一突变与肿瘤的预后密切相关。通过液体活检分析患者的生物标志物，如ctDNA或组蛋白修饰，可以为H3K27M型DMG的早期诊断提供重要依据。

监测治疗反应

研究显示，ctDNA的分析可以动态监测治疗期间的肿瘤响应。在放疗或化疗后，ctDNA的变化趋势通常与患者的影像学反应相符，这对于及时评估疗效和调整治疗方案极为重要。

预后评估与复发监测

多项研究发现，针对肿瘤的特定生物标志物（如DDAH1）的表达量与临床结局显著相关。因此，定期监测这些生物标志物的变化，能够为临床医生提供日常报告，并为患者制定个性化的监测和治疗方案提供重要支持。

提供无创采样方案

由于脑干胶质瘤的特殊位置，液体活检提供了一种较为安全的无创取样方式。

液体活检的技术挑战

尽管液体活检在DMG的管理中展现了重要的临床价值，但仍存在技术上的挑战：

技术标准化与规范化：液体活检的不同技术和平台需要统一标准，以确保结果的准确性和可比性。
生物标志物的特异性：提高检测生物标志物的特异性，减少假阳性或假阴性结果，将是未来研究的一个重要方向。
临床应用的推广：需要更多的临床数据支持液体活检在不同类型胶质瘤中的实际应用效果，推动其向更广泛的领域推广。

液体活检的未来应用与发展潜力

针对H3K27M突变型DMG的液体活检研究，为我们提供了许多可借鉴的经验。除了H3K27M突变外，许多其他肿瘤的液体活检也能从当前的研究中获得启示。例如，H3G34R突变的弥漫性半球神经胶质瘤作为一种提出的儿童胶质瘤亚类，享受到了这一研究成果带来的潜在益处。H3G34R突变的DHG属于2021年WHO CNS新分类中的一种亚型，与H3K27M变异的DMG有着相似的突变特征，并且也具有重要的预后和治疗意义。

因此，未来可以通过ddPCR等技术对H3G34R进行快速、高效的检测，从而为其发展个性化和靶向治疗方案奠定基础。同时，随着纳米孔测序等新技术的发展，液体活检的灵敏度和准确性也在不断提高。相比传统的检测方法，这种技术能够更快速、更便捷地获得结果，并且支持个性化检测设计，极大地促进了临床应用。

结论

总结来看，液体活检在脑干胶质瘤的诊断、监测和预后评估中具有重要的临床前景。随着研究的深入和技术的发展，期待液体活检技术能够成为更多脑肿瘤患者的标准监测方法，为提高患者的生存率和生活质量做出更大的贡献。在未来的医疗实践中，探索和应用这些创新技术将是推动整体临床进展的关键。希望我们能够通过不断的努力，将液体活检的优势发挥到极致，造福更多患者。

▼参考资料

[1] Patel J, Aittaleb R, Doherty R, Gera A, Lau B, Messinger D, Wadden J, Franson A, Saratsis A, Koschmann C. Liquid biopsy in H3K27M diffuse midline glioma. Neuro Oncol. 2024 May 3;26(Supplement_2):S101-S109. doi: 10.1093/neuonc/noad229.

[2] Pan C, Diplas BH, Chen X, Wu Y, Xiao X, Jiang L, Geng Y, Xu C, Sun Y, Zhang P, Wu W, Wang Y, Wu Z, Zhang J, Jiao Y, Yan H, Zhang L. Molecular profiling of tumors of the brainstem by sequencing of CSF-derived circulating tumor DNA. Acta Neuropathol. 2019 Feb;137(2):297-306. doi: 10.1007/s00401-018-1936-6.

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编辑 | 刘帅

撰稿 | 张明鑫

审核 | 医工学人理事会

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