Nature Communications | 一体化无线可穿戴药物疗效评估系统用于肌萎缩侧索硬化症药物开发

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前言

关键要点

• 开发了一种无线集成的可穿戴贴片及上位机系统

• 其可在动物自然状态下高精度检测延髓运动神经元活动

临床前研究对于开发肌萎缩侧索硬化症药物至关重要。目前，FDA 批准的药物是通过监测肌萎缩侧索硬化症模型动物的肢体肌肉功能和组织学分析而创建的。由于传统临床前工具的局限性：过度使用动物和离散检测疾病进展。这种疾病的候选药物尚未针对延髓发病类型进行测试。

本文研究介绍了一种一体式、无线、集成的可穿戴系统，用于在自然饮食行为期间对动物吞咽困难相关肌肉进行持续的药物疗效评估。通过结合基于剪纸的应变隔离机制，安装在动物皮肤上的这种设备可以减轻由不可预测的动物运动引起的肌电信号污染。研究结果表明，该系统通过测量运动神经元的情况，在监测药物对吞咽困难相关延髓肌肉的影响方面具有较高的准确度。这项研究为开发更有效的退行性神经肌肉疾病治疗方案提供了思路。

本研究由美国佐治亚理工学院可穿戴智能系统和医疗保健中心、乔治亚理工学院及埃默里大学的团队合作完成，详细内容于8月9日报道在了《自然 ·通讯》杂志。

使用一体化、无线、集成式可穿戴药物疗效评估系统的设计、架构和评估药物疗效的过程

A. 使用针对动物实验优化的可穿戴设备评估药物疗效的过程说明（左），其中展示了可穿戴电极的剪纸应变隔离机制（右）。

B. 大鼠头部的解剖示意图，显示在吞咽过程中起关键作用的肌肉的位置。

C. 与ALS 发展相关的运动神经元失神经支配进展的示意图。

D. 集成可穿戴系统的分解图，包括两个由穿孔电极贴片增强的 EMG 电极、锯齿形夹层互连器和无线电路。

E. 无缝安装在大鼠身上的超薄可穿戴系统的照片。比例尺：10 毫米。

应变隔离系统的设计和特性

A. 集成到剪纸图案粘合层中的单元电极设计的图示。

B. 双轴剪纸图案单元格的详细比例。

C. 剪纸图案在 10% 双轴应变下的变形结果，显示穿孔线末端的伸长和旋转。比例尺：2 毫米。

D. 两端均有穿孔的多电极贴片设计。

E. 贴片中点（电极所在位置）的应变轮廓图，由双轴图案中的因子δ和L决定。

F. 通过 DIC 可视化贴片不同部分的应变分布结果。比例尺：5 毫米。

G. 贴片中心的理论预测应变值与实验测量值的比较结果，以及应变减少率。数据以平均值表示，每个平均值为 5 个实验值的标准差。

H. FEA 结果显示集成到贴片中的电极上的最大双轴应变。

I. 实验结果显示，在 30% 双轴应变的循环载荷下，测量到的电极电阻变化可以忽略不计。

J. 普通贴片（左）和剪纸贴片（右）的对比照片，旨在防止屈曲分层。普通贴片显示电极位置出现分层，而剪纸贴片保持表面保形接触。比例尺：5 毫米。在闭口（蓝点）和张口（红点）运动过程中，测量到的二腹肌阻抗变化分别发生在未使用剪纸（K）和使用剪纸（L）图案的贴片上。

利用电极贴片上的应变隔离机制来增强信号质量

A. 一张插图展示了一个实验装置，该装置使用剪纸图案的应变隔离机制来验证电极的性能。

B. 一张安装在老鼠咬肌区域上的剪纸图案电极的照片。比例尺：10 毫米。

C. 当老鼠咬肌区域没有运动时，两种电极测得的 EMG 信号比较（顶部：有剪纸，底部：无剪纸）。数据呈现为整流后的 EMG 信号及其均方根 (RMS) 包络。

D. 总结了在 ( C )中没有老鼠运动的情况下测量基线噪声的 RMS 值。结果显示，由于剪纸结构，应变隔离显著降低了噪音。

E. 比较两种电极（顶部：带剪纸电极，底部：不带剪纸电极）在大鼠进食并产生吞咽动作时测得的 EMG 信号。

F. 汇总SNR，显示剪纸电极的信号明显高于普通电极。数据以平均值形式呈现，并带有平均值的标准误差。

用大鼠进行药物疗效评估

A~C. 对三种模型进行多周药效评估的概述，包括野生型（WT）、ALS 组（ALS）和药物（依达拉奉）治疗的 ALS 组（ALS + Drug）。传感器支持的肌肉活动监测从第 18 周开始。在第 18 周，即 ALS 发作前，测量 ALS 组大鼠（SOD G93A）在（B）咬肌和（C）二腹肌区域的吞咽肌电图信号，这些信号以标准化肌电图幅度呈现。

D~E. 在ALS 发作后第 26 周测量同一组（B、C）的吞咽肌电图信号，显示肌肉活动显著减少。WT ( n = 6)、ALS ( n = 4) 和 ALS + 药物 ( n = 6) 三组在 ( F ) 咬肌 ( G ) 二腹肌区域的标准化肌肉活动变化，捕获到 ALS+药物组的信号远高于 ALS 组。结果表明药物 (Edaravone) 对延缓延髓肌肉活动衰退有明显的治疗作用。

F~G. 表示第 18-19 周和第 26-27 周之间各组肌肉活动的比较。单个点表示每只动物每周的数据。P 值显示在比较对的尖端。数据以平均值及其标准误差的形式呈现。

使用 NMJ 分析验证 ALS 模型大鼠的 EMG 肌肉活动

A. 有神经支配、部分神经支配或去神经支配的 NMJ 的代表性图像。突触前末端（红色荧光图像）用抗神经丝和抗突触小泡抗体染色，突触后末端用 FITC 偶联的 α-银环蛇毒素探测。比例尺：10 µm。从每只动物的每块肌肉分析了超过 100 个 NMJ。

B. 分析了每组 28 周龄二腹肌中 NMJ（>100 个 NMJ）的神经支配状态。WT 组为 3 例， ALS 组或 ALSD 组为4 例。使用双向方差分析和 Tukey 多重比较检验分析数据。

C. 28周龄二腹肌神经支配率与 27 周龄二腹肌肌肉活动之间的相关性。每个点表示组中的一只大鼠。

结论

本文报道了一种无线集成可穿戴平台，用于评估药物对 ALS 大鼠延髓肌功能的疗效。与传统的药物测试方法不同，这种非侵入式系统可以提供实时、无线、连续的延髓肌功能监测，允许在自然饮食行为下进行实验。剪纸应变隔离机制确保了大鼠进食期间电极的一致皮肤接触状态。

此功能可抑制大鼠咀嚼和吞咽时意外运动和快速下颌和颈部运动产生的噪音，从而实现更高质量的信号测量。使用可穿戴系统连续监测 ALS 大鼠的延髓肌 EMG 信号可检测到延髓肌活动的下降，这通过 NMJ 去神经支配的组织学分析得到证实。这一结果表明，该系统可以有效捕捉药物的去神经支配延迟效应，从而有助于高度可靠、无创地监测延髓中的 ALS 进展。预计与传统的临床前药物开发过程相比，该设备将大大减少时间和成本。此外，这种方法有望提高延髓区域转化医学的疗效，该区域由于频繁运动而经常面临信号质量挑战。

▼参考资料

Shin, B., Kwon, Y., Mittaz, M. et al. All-in-one wearable drug efficacy assessment systems for bulbar muscle function using amyotrophic lateral sclerosis animal models. Nat Commun 15, 6803 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51300-1.

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编译 | 刘帅

来源 | Nature Communications

审核 | 医工学人理事会

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