下一代液体活检技术：扭转早期癌症检测形势

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下一代液体活检技术旨在利用循环肿瘤 DNA 片段检测游离 DNA，这可能会改变早期癌症检测的游戏规则，但其采用需要进一步的临床测试和危害考虑。

早期疾病检测是旨在减轻全球癌症负担的战略的重要支柱。有效的筛查技术，例如乳腺癌的乳房 X 线照相术或结直肠癌的结肠镜检查和粪便检查，对患者的治疗和存活产生了深远的影响。这些技术目前已在全球各地的癌症预防公共卫生项目中实施，并被证明对降低死亡率有影响。一些基于血液的癌症生物标志物现在也用于临床，但它们的使用仅限于高危人群，或者并没有转化为死亡率的降低。成功的筛查策略仍然是例外。在群体水平上及早发现癌症仍然是一个尚未满足的重大临床需求。液体活检可以填补这一空白。

下一代液体活检技术，尤其是那些针对检测患者血浆中的游离 DNA（包括循环肿瘤 DNA (ctDNA) 片段）的技术，显示出最大的前景。未来，它们可能能够同时检测多种类型的癌症，从而绕过其他针对肿瘤类型的筛查方法的关键限制。一个潜在的障碍是，在疾病早期，血液中存在极少量的 ctDNA。这意味着，要作为一种早期检测工具，ctDNA 测试必须具有高度的灵敏度。研究人员正试图通过提高 ctDNA 测试的分析性能或减缓 ctDNA 的清除速度以方便在血液中检测 ctDNA 来解决此问题。

尽管取得了这些进展，但目前还无法断言 ctDNA 技术是否有助于检测早期原发性癌症。目前还不清楚是否可以在全民范围内进行高度特异性的检测，并同时覆盖多种癌症类型，以及多癌早期检测 (MCED) 筛查是否是一个可以实现的目标。2023 年，研究人员报告了前瞻性观察队列研究 PATHFINDER 的结果，该研究旨在测试靶向甲基化的 MCED 检测是否可用于 50 岁及以上人群（不包括年轻人）的癌症筛查。MCED 测试显示出 99.1% 的癌症检测特异性，尽管这也导致 57 名“假阳性”结果患者接受了后续诊断测试，包括侵入性手术。另一项在大量有症状人群中调查相同 MCED 测试的独立研究得出了 98.4% 的总体特异性和 66.3% 的灵敏度，早期疾病的灵敏度低于晚期疾病。

这些发现不仅引发了人们对目前临床开发中用于检测早期癌症的 ctDNA 检测的当前性能的质疑，还引发了人们对其成本效益及其对过度诊断和过度治疗的潜在影响的质疑。需要进行前瞻性干预试验（其中一些正在进行中）来确定此类检测对患者的益处和危害程度。在此类试验中选择最合适的终点也是一个争论点，因为显而易见的选择——特别是癌症导致的死亡率——可能需要数年才能确定。2023 年 11 月，美国食品药品管理局的一个咨询专家小组同意，分期转变（意味着更多人在早期阶段被诊断出来）或疾病状态（意味着是否可以进行治愈性治疗）可作为癌症特异性死亡率的潜在替代终点。这是一个巨大的赌注，因为无事件生存期等替代终点并不一定与每种癌症类型的总体生存期相关，反而可能会增加过度治疗的风险，这可能对患者有害，并对整个医疗卫生系统的可持续性产生下游影响。

美国食品药品管理局专家组还建议，在检测结果呈阳性后，应提供快速全面的癌症专项检查以及教育工具和资源，为患者和临床医生提供指导，承认诊断时间及其长期影响是健康公平问题。毕竟，癌症病史会影响人们一生的个人、健康、经济和职业水平。鉴于年轻人中早期癌症诊断的增加，这些问题变得更加紧迫。

无论其潜力有多大，MCED 液体活检即使技术上可行，也可能并不最适合每种应用场景。例如，在早发性癌症的背景下，筛查可能需要集中于检测最常见的癌症类型，以避免过度诊断和对年轻成年人群造成伤害。基于风险的分层仍将是关键，筛查策略将根据年龄段和由于生物和环境因素导致的总体疾病风险水平量身定制。基于血液的检测也可能不是检测每种肿瘤类型中 ctDNA 的最有效方法。事实上，对尿液（用于膀胱癌）或乳汁（用于乳腺癌）液体活检的研究已经显示出令人鼓舞的结果。除了 ctDNA 之外，还包括基于蛋白质或代谢物的分析的多模式（多峰）方法可能会进一步提高测试结果的可信度。

限制因癌症导致的过早死亡和健康状况不佳而损失的生命年数的最终目标可能仍难以实现。可以肯定的是，如果没有更好的筛查平台，这一目标就无法实现。液体活检最终可能有助于扭转癌症预防的趋势。

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