Nature research custom | 抗体－药物偶联物的复兴

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前言

抗体-药物偶联物已成为一种强有力的工具，可提供高度靶向性的癌症疗法。下一代抗体-药物偶联物设计旨在进一步突破极限。

抗体-药物偶联物是一种混合结构，由三个主要成分组成：抗体骨架、细胞毒性有效载荷和结合它们的连接体。图片来源：Huen Structure Bio/Shutterstock.com。

抗体-药物偶联物 (Antibody-drug conjugates, ADCs) 是现代癌症药物研发中发展最快的治疗方式之一。这些药物将抗体的肿瘤靶向特性与化疗药物的细胞毒性相结合，使破坏性化合物能够偷偷穿过健康组织到达它们的靶标。尽管 ADC 的开发历史跨越了几十年，但最近的临床成功——以及抗体工程、化学合成和癌症生物学的进展——带来了 ADC 研究的复兴。

辉瑞公司 ADC 发现和癌症免疫学负责人斯科特·彼得森（Scott Peterson）表示：“随着这波新投资，我毫不怀疑我们将看到更多 ADCs获批用于更广泛的癌症治疗。”

传统的 ADCs 是将 DNA 损伤剂或微管靶向剂与单克隆抗体相结合而制成的。一旦与抗体靶标结合，复合物就会被细胞内化，并释放出细胞毒性有效载荷。这种机制已被证明对多种实体肿瘤和血癌有效。ADCs 已获得 FDA 批准用于 20 种适应症，另有 100 多种正在开发中（Tsuchikama, K.et al. Nature Rev. Clin. Oncol. 21, 203–223; 2024）。

与其他疗法一样，ADCs 受到肿瘤外毒性、耐药性和具有挑战性的药代动力学的限制（Gogia, P. et al. Cancers https://doi.org/mqcc ; 2023）。为了克服这些障碍，研究人员正在探索下一代 ADC 设计，结合新的有效载荷、改进的抗体骨架和新的药物接头释放机制。这是一个多层面的过程，彼得森说，“有许多活动部分，每个部分都需要探索和优化”。

设计新一代ADCs

ADCs由三个可修改的主要成分组成：抗体骨架、细胞毒性有效载荷和连接两者的连接体。

药物连接物通常以肽或碳水化合物的形式存在，在肿瘤细胞内化后在肿瘤细胞内裂解以释放有效载荷。这些有效载荷可能会扩散到靶细胞之外，从而破坏相邻的肿瘤细胞。虽然这可能会影响邻近组织，但它可以将治疗效果传播到缺乏靶向抗原的恶性细胞。

ADCs 可以结合多个连接体来增加递送的细胞毒素浓度。然而，这有一个限制。“结合过多的有效载荷可能会适得其反，”彼得森解释说，“它们会导致 ADCs聚集并缩短半衰期。你不能只是堆积连接体——总是有折中取舍的。”

辉瑞公司的彼得森团队正在探索下一代 ADC 设计，目前有多个项目处于临床开发阶段。这些项目包括采用新型拓扑异构酶 1 (TOPO1) 抑制剂有效载荷的项目，包括辉瑞公司的 TOPO1-ADC（靶向CEACAM5）和 35C（下一代 CD30 靶向 ADC）。该公司还在研究具有下一代奥瑞他汀有效载荷的 ADCs，以改善耐受性。

辉瑞公司拥有多项处于发现和临床前阶段的项目，采用具有不同作用机制的有效载荷，从免疫激动剂有效载荷到蛋白质降解剂有效载荷和新型细胞毒性有效载荷。

彼得森表示：“我对我们的 TOPO1 ADC 药物连接体特别感兴趣，它补充了我们的贝多汀ADC 技术，并且对蛋白质降解剂等新的有效载荷作用机制也非常感兴趣。”蛋白质降解剂是一种分子类别，旨在将目标蛋白质运送到天然蛋白质降解机制并激活该机制。这为难以用小分子达到的目标打开了大门。

“ADCs的未来前景广阔，”彼得森说道，“我们看到的投资将推动创新，我们投入的越多，癌症患者的获益就越大。这就是我们做这件事的原因：为患者提供最好的服务。”

▼参考资料

https://www.nature.com/articles/d42473-024-00099-y

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编译 | 李升伟

排版 | 徐嘉阳

来源 | Nature

审核 | 医工学人

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