Nature | 用于无线监测颅内信号的可注射超声波传感器

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前言

直接和精确监测颅内生理状况对于描述损伤、预测和预防疾病具有重要意义。使用经皮导线的有线临床仪器虽然准确，但容易受到感染、患者活动受限以及在移除过程中可能出现的手术并发症2。无线植入式设备提供了更大的操作自由度，但也存在检测范围有限、降解不良和在人体内难以缩小尺寸等问题。

华中科技大学臧剑锋、姜晓兵教授联合成果报道了一种可注射、生物可吸收和无线超结构水凝胶 (metagel) 传感器，用于超声监测颅内信号。传感器是2×2×2 mm3 大小的立方体，包含可生物降解和刺激响应的水凝胶以及具有特定声反射频谱的周期性排列的气柱。用穿刺针植入颅内后，超凝胶会响应生理环境的变化而变形，导致反射超声波的峰值频率偏移，可以通过外部超声探头无线测量。

Metagel 传感器可独立检测颅内压、温度、pH 值和流速，实现 10 cm 的检测深度，并在 18 周内几乎完全降解。在大鼠和猪身上进行的动物实验表明，其多参数传感性能与传统的不可吸收有线监测方式的临床基准值相当。详细工作于6月5日报道在了《Nature》杂志。

可注射和可生物降解的金属凝胶超声波传感器的设计

a. 图表显示了使用超声反射的元凝胶作为无线颅内生理传感器。

b. 元凝胶样品和用于输送的穿刺针的照片。

c. 显微镜图像显示了元凝胶的结构。

d. 照片显示了元凝胶在 37°C 的 PBS 溶液中 1 个月后降解的情况；虚线勾勒出了元凝胶的形状。

e. 图表说明了基于环境引起的微变形的元凝胶的工作原理。

f. 示意图显示了由于变形导致的元凝胶峰值频率偏移。g ，元凝胶的能带结构。

h~i. 计算出的带隙中心频率对晶格常数a（h）和填充比d / a（i）的依赖关系。

j~k. 元凝胶在变形前（j）和变形后（k）的模拟声散射场。比例尺，2 毫米（b），500 微米（c）。au，任意单位。

用于监测多种信号的 Metagel 超声波传感器的体外表征

a. 对温度和 pH 响应的元凝胶示意图。

b. 元凝胶和纯水凝胶的照片（顶部）和超声图像（底部）。

c~d. 元凝胶与纯水凝胶在时域（c）和频域（d）光谱中的超声反射率比较。

e. 压力元凝胶和商用压力计对随时间变化的压力变化的响应比较。

f. 压力元凝胶的校准曲线；频移在 5 mmHg 的压力下归零。f0的平均值等于8980778.9 Hz；n = 5 个独立样本。线性拟合线（区域 1）的斜率和 Pearson’s r分别为 6.34329 × 10-4±1.55386×10-5和 0.9988；线性拟合线（区域 2）的斜率和 Pearson’s r分别为 4.75677×10-4±4.85957×10-6和0.99974。

g. 温度 metagel 和有线商用温度传感器的比较。

h. 温度 metagel 的校准曲线；频移在 28 °C 时归零。平均值f0=8420942.4 Hz；n = 5 个独立样本。线性拟合线的斜率和 Pearson’s r分别为 0.0095 ± 1.96213 × 10-5和 0.99997。

i. pH metagel 和有线商用 pH 传感器监测的连续 pH 变化。

j. pH metagel 的校准曲线。频移在 pH 8.0 时归零。平均值f 0 = 9467585.3 Hz；n = 5 个独立样本。线性拟合线的斜率和 Pearson’s r分别为 0.02708 ± 5.70856 × 10-4和 0.99889。

k. 通过附近的压力微凝胶捕捉模拟血管脉动产生的快速微振动，有助于流速评估。比例尺，2 毫米。

大鼠模型中的 Metagel 超声波传感器的体内传感性能和生物相容性

a. 照片显示有线临床 ICP 传感器 (Codman) 的测量装置和通过穿刺针植入的 metagel。

b. MRI 图像显示 metagel 包裹在活体大鼠的大脑中。

c. 自由移动的大鼠，植入了 metagel 并连接了超声波换能器。

d. 在大鼠腹部周期性压迫（侧腹挤压）期间实时无线跟踪 ICP 变化。

e~f. 在使用冰袋（e）或加热毯（f）后使用温度 metagel 记录颅内温度测量值。

g. 通过压力 metagel 和临床 ICP 传感器进行体内长期 ICP 测量；侧腹压迫引起压力变化。

h. 苏木精和伊红染色的图像显示植入后约 5 周大鼠脑中的 metagel 逐渐降解。

i. 2、5 和 10 周时 metagel 周围脑组织的免疫荧光图像，表明与对照组（未植入 metagel）相比没有额外的炎症反应。图像经过三重免疫染色：DAPI 代表细胞核（蓝色）、胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 代表星形胶质细胞（红色），CD68（也称为巨唾液酸蛋白）代表小胶质细胞/巨噬细胞（绿色）。比例尺：5 毫米 ( a )、2 毫米 ( b )、500 微米 ( h )、200 微米 ( i )。

活体小型猪的无线 ICP 监测

a. 活猪实验中使用的压力调节和测量装置的配置图。

b. 显示大脑植入部位的照片。临床 ICP 传感器需要经皮导线，而 metagel 是完全无线的。

c. 显示腰椎穿刺部位的照片。

d. 显示 metagel 的存在和位置的超声图像。

e. 在定期向椎管注入/抽取盐水期间记录的实时 ICP 变化。左图，2 分钟内注入或抽取 4 毫升盐水；右图，1 分钟内注入或抽取 1.5 毫升盐水。

f. 容量测量管的照片显示与猪的呼吸相关的液位波动，导致 ICP 随呼吸运动而周期性变化。

g. 通过临床 ICP 传感器（光纤）、商用压力计（腰椎穿刺）和 metagel 测量的 ICP 波动。压力计和 metagel 检测到呼吸引起的 ICP 波动，而 ICP 传感器未能检测到此类波动。比例尺，2 毫米。

结论

作者提出了一种新的可植入无线传感方法，该方法基于元凝胶变形引起的超声频移机制，可精确监测颅内信号，包括压力、温度、pH 值和流速。与现有的无线植入式传感器研究相比，其元凝胶传感器在植入物尺寸、多信号解耦和生物降解性方面具有明显优势。

该方法拓展了多种可能性：

（1）元凝胶传感器可以注射到体内，而无需进行大手术；

（2）可以使用手持或可穿戴超声设备精确、连续、无线地监测体内的多种信号；

（3）在预期的监测时间之后，元凝胶会自然降解，无需手术取出。该研究结果将促进安全、紧凑的无线植入式传感器的发展，并有可能取代采用经皮导线的临床传感器范式。

此外，还可以将 metagel 以阵列形式注射到目标区域，能够显示生理参数的空间分布。为了说明这一点，作者构建了一个 pH metagel 阵列，用于对脑组织模型中的 pH 进行成像。metgel 传感器的潜在应用包括无线监测身体各个部位的生理参数，提供疾病预防、预后指导以及整合响应组件进行特定检测的可能性。同时，这些成果将推动诊断和治疗整合以及主动健康管理的进步。

▼参考资料

Tang, H., Yang, Y., Liu, Z. et al. Injectable ultrasonic sensor for wireless monitoring of intracranial signals. Nature 630, 84–90 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07334-y.