Science | 什么是脑炎？

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在过去的 15 年里，研究人员已经确定了 18 种不同的疾病，这些疾病都是由对大脑的免疫攻击引发，这些疾病会导致各种神经系统症状，在某些情况下还会导致精神病。与其他自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、牛皮癣和狼疮）一样，这些自身免疫性脑部炎症或脑炎是在抗体对身体产生反作用时产生的。这些抗体可能是从大脑或从血液中溜入。然后，它们与神经元表面或神经元之间的突触中的靶标结合，改变大脑功能并触发一连串的炎症过程。

“这些都不是新的疾病，”牛津大学（University of Oxford）的精神病学家贝琳达·伦诺克斯（Belinda Lennox）说。但在自身免疫性脑炎背后的异常抗体被发现之前，许多受影响的人在重症监护室死亡。有些人在精神病房里苦苦挣扎，少数人甚至被驱魔。“你可能有一天还好，第二天就完全精神病了。这太可怕了，“犹他大学的神经免疫学家Stacey Clardy说。

当2007年发现第一种自身免疫性脑炎时，精神科医生在很大程度上忽略了这一发现，或者认为它与他们的病人无关，伦诺克斯说。她承认，该领域存在“变革障碍”。

许多人现在已经走了过来。精神科医生和神经科医生越来越多地联手寻找和治疗自身免疫性精神病患者。“我们一直在等待这一刻，每个人都终于听到了它已到来。”克拉迪说。治疗和研究中心在欧洲和美国如雨后春笋般涌现。哥伦比亚大学新成立的Stavros Niarchos基金会精准精神病学和心理健康中心的科学家计划今年秋天对纽约州精神卫生系统（14个精神病中心，共计3000张床位）的患者进行自身抗体筛查，这些患者可能患有未确诊的自身免疫性疾病。

自身免疫性脑炎的真实发病率尚不清楚，但大多数研究人员怀疑只有一小部分精神病病例可追溯到自身抗体。在某些方面，这些患者是幸运的。当克拉迪看到一个有标志性症状的患者，包括急性发作的精神病和癫痫发作，并且没有精神分裂症家族史时，“我们迫切希望它具有自身免疫性。这意味着我们可以修复它，“她说。接受免疫调节疗法治疗的人通常会出现显着的康复——《纽约邮报》的苏珊娜·卡哈兰（Susannah Cahalan）在她2012年出版的《大脑着火：我的疯狂月》一书中讲述了一个充满希望的故事，该书描述了她住院和最终诊断为自身免疫性脑炎。

现在，研究人员正在寻求一些线索，即错误的抗体可能在曾经被认为完全属于精神病学领域的其他疾病中发挥作用，包括强迫症和抑郁症。“这个新的研究领域可能会彻底改变临床精神病学，”Tebartz van Elst预测，尽管他警告说，必须做更多的工作来揭示“这些抗体在疾病过程中发挥的确切作用”。

事实上，一些研究人员警告说，未能解决的有趣线索会给患者及其家人带来错误的希望。“有很多天真的成分在。”巴塞罗那大学医院诊所-IDIBAPS研究中心的神经肿瘤学家Josep Dalmau说，他2007年发现的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（抗NMDAR）脑炎点燃了这个领域。“有些想法还为时过早。”

但是，正在研究产后精神病和双相情感障碍患者自身抗体的伦诺克斯相信，自身免疫性精神疾病的范围比许多人认为的要广泛和深入。“如果我们发现一些导致疾病的东西是可以治愈的，”她说，“出于善良，我们应该让每个人都能获得它。

在Dalmau实验室的显微镜上方的墙上挂着一张海报，描绘了放大后的老鼠脑切片，显示出复杂的棕色染色图案。染色绘制了从患者脑脊液 （CSF） 中提取的各种抗体如何与大鼠脑组织结合。一个 2 厘米长的脑切片带有独特的抗 NMDAR 抗体模式。Dalmau说，二十年前，在几名年轻女性的脑脊液中检测到这些自身抗体“是一个尤里卡时刻”。

Dalmau的发现之路是迂回曲折的。他在加泰罗尼亚的农村长大，小时候他的父母不得不省吃俭用，攒钱买一套四卷本的解剖学教科书，他现在放在办公室的书架上。作为巴塞罗那圣保罗医院的一名医学生，Dalmau对癌症和癌症治疗的神经系统并发症着迷。当他的妻子玛莎患上转移性癌症时，他获得了纪念斯隆凯特琳癌症中心的博士后职位，他暂停了自己的事业来照顾她，直到她于 1988 年去世。

几个月后，Dalmau 来到了斯隆凯特林。他的英语“很差”，他的实验室排骨很弱，回想起来，他说，“我可能是临床抑郁症。他坚持了下来，遇到了他现在的妻子，神经学家Myrna Rosenfeld，并于2002年跟随她去了宾夕法尼亚大学，在那里她被聘为脑肿瘤的临床试验。他研究了癌症患者中罕见的神经系统疾病，这些疾病通常是由T细胞引起的，T细胞是另一种免疫系统战士，攻击神经系统。

有一天，他被叫去咨询费城一家医院重症监护室的一名26岁女性的病例。她最初的症状包括不恰当的笑声、偏执狂和好斗的行为。抗精神病药物和抗生素无济于事；最终，她再也认不出家人，出现严重的面部抽搐，然后陷入昏迷，并在呼吸困难后插管。她唯一的身体异常似乎是轻微的脑部炎症和卵巢中的畸胎瘤——一种罕见的生殖细胞肿瘤。“我们完全迷失了，”Dalmau说。

然后，案件发生了令人惊讶的转折。在排除病毒感染后，医生让这名妇女服用类固醇，试图抑制脑部炎症。她稳步改善，并在一年内获得了干净的健康账单。Dalmau突然意识到，前几个月向他转诊的另外三名有类似症状的年轻女性也患有良性卵巢畸胎瘤。他怀疑他们的免疫系统为攻击畸胎瘤而产生的抗体也错误地瞄准了他们大脑中的蛋白质。

“我改变了我的策略，寻找新的抗体，”Dalmau说，这种“信仰行为”得到了回报。女性的脑脊液含有前所未见的靶向脑组织的抗体。这是一种新型的自身免疫性疾病。

经过几个月的调查，Dalmau的团队发现罪魁祸首自身抗体正在锁定NMDA受体。这些通道允许离子（主要是钙）流入神经元，并帮助调节这些细胞之间的交流方式——这种对话对学习和记忆至关重要。在2007年发表在《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）上后，Dalmau说，“我们收到了来自世界各地的电子邮件轰炸”，这些电子邮件来自遇到过类似患者的医生。

这一发现似乎也解释了医学文献中令人费解的病例。这些可以追溯到 1843 年，奥地利医学杂志上对一名 18 岁女性的描述，她因癫痫发作和僵尸症而病重一年多，然后自行康复——与抗 NMDAR 脑炎中的独特病程相同。在1990年代初期，当时在法国的儿科神经学家纪尧姆·塞比雷（Guillaume Sébire）在六名儿童中观察到了类似的情况，这些儿童在恢复并完全康复之前出现意识模糊和异常运动并陷入昏迷。15年后，现在在麦吉尔大学（McGill University）就读的塞比尔（Sébire）说：“我读了Dalmau的论文，然后说，’哦，我的上帝！那一定是同一种疾病。

抗NMDAR脑炎的典型急性症状包括癫痫发作、不自主运动、亢进、暴力爆发和由大脑恐惧中心杏仁核炎症引起的可怕幻觉。“没有什么比看着他们的眼睛更令人难以忘怀的了。这是原始的，“克拉迪说。Dalmau指出，有些人“经历了恶魔驱逐的仪式”。塞比尔认为，1949年住院的14岁男孩是1971年恐怖小说《驱魔人》的灵感来源，他可能患有抗NMDAR脑炎。

在发现自身免疫性脑炎之前，面对此类病例，精神科医生经常开具抗精神病药物，如氯丙嗪或氟哌啶醇。但这些多巴胺阻断药物往往会使自身免疫性患者病情加重。也许五分之一的人会陷入昏迷并死亡，Tebartz van Elst说。其他人会康复，但在他们的余生中面临神经功能缺陷。

如今，一线免疫疗法包括血浆置换术，即血液在体外循环以清除血浆中的抗体，或输注免疫球蛋白（浆细胞产生的抗体），促使身体吸收自身抗体。大多数患者还接受高剂量的类固醇。

在2007年DALMAU的发现之后，他和Rosenfeld从费城前往巴塞罗那，专注于抗体介导的脑炎。他们和巴塞罗那的同事弗朗西斯科·格劳斯（Francesc Graus）总共发现了18个已知品种中的11个：一个流氓画廊，根据负责的自身抗体，症状截然不同。其中一种，抗体攻击神经元上一种称为IgLON5的细胞表面蛋白，导致异常的睡眠模式和tau蛋白的积聚，tau蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中形成不溶性缠结。Dalmau说，通常在中年或老年时遭受的病人往往会死于这种疾病。

其他 17 种自身免疫性脑炎往往有更好的结果，但后果仍然很深远。在抗 LGI1 脑炎中，继抗 NMDAR 脑炎之后，自身抗体会附着在 LGI1 蛋白上并阻碍 LGI1 蛋白，LGI1 蛋白存在于突触中，有助于调节神经元之间电信号的传输。患者通常会康复，但会出现持续的缺陷：记忆力不足、轻度癫痫发作和肌肉抽搐。“这是一种冰山现象，”Dalmau说：未知的病理学潜伏在表面之下。

安东尼奥·塞拉（Antonio Serra）是一位74岁的抗LGI1脑炎幸存者，在接受治疗4年后，他的身体状况良好，当他准备在巴塞罗那大学医院诊所与Dalmau进行每年三次的通宵检查时，他的脸上几乎没有露出苦笑。在2019年的一天经历了令人困惑但转瞬即逝的记忆失误后，塞拉的记忆黑洞在2020年3月突然不可逆转地形成。“我醒来，什么都不记得了，”他说。“我不记得我的父母已经去世了，”10多年前。

医生最初认为他患有神经退行性疾病，然后Dalmau发现他有抗LGI1抗体。他在免疫治疗后有所改善，但他的记忆力仍然很差，他的性格也发生了变化，他的妻子蒙特塞塞拉说。在他生病之前，他脾气暴躁。“他的攻击性已经消失了，”她说。这对夫妇已经适应了他的新现实：例如，他们喜爱电视剧，这样他就可以在忘记之前看完整部剧集。更让蒙特斯烦恼的是，她的丈夫对旅行失去了兴趣。“在其他房子里，我醒来时迷失了方向，”他解释道。

对于塞拉来说，像大多数患者一样，是什么生物匹配点燃了自身免疫之火是一个谜。畸胎瘤和其他肿瘤引发了一些病例。在大约 5% 的抗 NMDAR 患者中，由单纯疱疹感染引起的脑部炎症后来转变为自身免疫性脑炎;研究人员认为，被病毒破坏的神经元会释放出促使自身抗体产生的分子（见上图）。“我们正试图追踪其他触发因素，”伦诺克斯说。

无论它们的触发因素如何，所有这些疾病都是独角兽。抗NMDAR脑炎每年仅发生于100万人中约1.5人。尽管如此，这意味着全世界仍有数千人患上危及生命但可以治疗的疾病，伦诺克斯说，“可能得到帮助的人不是微不足道的。

在德国，少数幸运的病人来到了黑森林边缘的弗莱堡。在他所在大学的医学校园里，点缀着高耸的红杉，Tebartz van Elst在收到一家私人基金会的40万欧元精神分裂症研究礼物后，建立了一个门诊自身免疫诊所。突然发作的症状导致医生怀疑自身免疫性精神病的患者从全国各地转诊到这里。

Tebartz van Elst 和神经学家 Kimon Runge 对患者进行一系列标准测试：血液检查、脑电图、神经系统检查、MRI 脑部扫描，以及许多患者的脊椎穿刺。最明确的测试之一是Dalmau在20年前率先进行的鼠脑染色，该测试涉及用患者血清或脑脊液样本涂抹啮齿动物脑切片，以揭示已知自身抗体的特征模式（见下图）。如果检测发现自身免疫迹象，患者可以及时接受治疗。

弗莱堡诊所可能是最后的手段。Alina Sternberg 的诊断之旅始于 2005 年，当时她还是一名医学生。她喜欢运动，但在轻度运动后突然开始发胖并遭受肌肉疼痛。她接受了一种称为桥本氏甲状腺炎的自身免疫性疾病的治疗，她的症状减轻了。但在 2017 年，她遭受了极度疲劳和脑雾的打击。在接下来的 3 年里，她访问了几家神经内科诊所，但从未得到明确的诊断。“他们说我抑郁了。我告诉他们，’不，我可以享受我的生活，我知道什么是抑郁症。这太荒谬了——我是精神科医生！

斯滕伯格病情恶化。她努力帮助丈夫照顾两个患有自闭症的女儿，并于 2021 年不得不关闭她的私人诊所。到 2023 年初，她大部分时间都在床上度过。一天下午，她迷路了，回到了海德堡的家，她在那里住了20年。她忘记了如何使用自动取款机。她出现了严重的肌肉痉挛和失眠。“这是一场灾难，”她说。

斯滕伯格问一位同事，她是否可能患有自身免疫性脑炎。“他说那是不可能的，因为我不是精神病。她要求他给她检测神经元自身抗体，但他拒绝了，其他神经科医生也支持他。“他们不相信我，这让我感到难过和愤怒，”她说。去年年初，她来到了Tebartz van Elst的诊所。她的血液检查揭示了接触蛋白相关蛋白样2（CASPR2）的抗体，CASPR2是中枢神经系统中的一种膜蛋白，对神经信号的传递至关重要。

Sternberg血液中的CASPR2自身抗体水平处于临界水平，但考虑到所有证据，Runge说，医疗团队让她静脉注射可的松。没过几天，她又开始慢跑了，这是近十年来的第一次。2023 年 11 月，斯滕伯格重返法医精神科医生岗位。“这太不可思议了，”她说。“我找回了我的生活。”

并非每个自身免疫患者的反应都如此惊人，Tebartz van Elst警告说，他的诊所每周都会看到几名新患者。他们只在大约1%的病例中识别出已知的自身抗体，他说，这个数字很低，因为其他德国医院和诊所擅长发现明确的抗NMDAR和抗LGI1脑炎病例。他说，在多达20%的患者中，他们检测到不明抗体，其中一些患者对免疫治疗反应良好。

Dalmau指出，诊断可能很棘手：所有抗NMDAR脑炎患者的脑脊液中都有抗体，但并非所有患者的血液中都有抗体，如果只检测血清，会导致假阴性诊断。另一方面，自身抗体会出现在没有自身免疫性疾病的人的血液中，导致假阳性诊断。然而，另一个问题是，常用的商业检测方法检测抗体与其细胞中蛋白质靶标的相互作用，有时无法在这些类型的自身免疫性脑炎患者的脑脊液中发现CASPR2和LGI1抗体。使用大鼠脑切片的更明确的确认性测试不太可能出现这种诊断陷阱。但很少有实验室能够进行此类测试，而当前的临床指南并未强制要求进行此类测试。

一些专家担心经验不足的从业者会做出错误的决定，并为不会受益的患者提供免疫治疗。“我们试图让他们冷静下来，不要一时兴起过度诊断，”克拉迪说。

毕竟，免疫疗法并非没有风险。类固醇会抑制免疫系统，使患者容易受到感染。在极少数情况下，类固醇本身会诱发精神症状，包括紧张症、失眠、躁狂和自杀念头。鉴于这些危害，当医生怀疑自身免疫性脑炎时，“热情必须非常温和”，克拉迪说。“撤销一个轻率的决定可能需要数年时间。”

如果一线治疗失败或只能暂时缓解，首选药物是利妥昔单抗，这是一种用于治疗血癌和类风湿性关节炎的单克隆抗体。它靶向B细胞上一种叫做CD20的表面蛋白，产生抗体，标记这些细胞进行破坏。为了测试这种方法，Lennox的团队正在领导一项临床试验，该试验正在招募已知具有自身抗体和轻度疾病的精神病患者。一半服用免疫球蛋白，然后服用利妥昔单抗。另一半服用安慰剂。“精神病学的新疗法有虚假希望的记录，”伦诺克斯说。“这就是为什么我们必须格外谨慎，并收集证据证明治疗符合黄金标准。

与此同时，在全球40个地点进行的一项临床试验正在审查可能成为更有效的治疗方法。由犹他大学健康学院领导并由美国国立卫生研究院赞助的ExTINGUISH试验正在招募新诊断的抗NMDAR患者来测试inebilizumab，这是一种用于治疗另一种自身免疫性疾病的单克隆抗体。Inebilizumab 靶向 B 细胞上的不同抗原 CD19。与CD20不同，它也存在于年轻浆细胞的表面，这意味着该药物会标记破坏自身抗体的额外来源。预计最早将于2027年获得试验结果。

德国神经退行性疾病中心和柏林夏里特大学医院的HARALD PRÜSS是Tebartz van Elst的密切合作者，也是他对啮齿动物脑切片进行自身抗体染色的首选人选。今年早些时候，他发现一名被诊断患有精神分裂症的21岁钢琴神童的脑脊液产生了一种神秘的染色模式。免疫治疗后，她的病情有了很大改善。Prüss现在正在努力鉴定这种抗体，并可能揭开另一种自身免疫性脑炎的面纱。

近几个月来，他还开辟了一条更具挑衅性的道路：寻找可能在更广泛的精神疾病中发挥作用的自身抗体。“这是一种范式转变，”他断言。虽然高水平的某些自身抗体会导致脑炎，但Prüss认为，在较低水平下，相同的抗体或其他抗体可能会在更大的人群中引起慢性精神疾病。例如，在抑郁症患者中，他和同事们发现了靶向星形胶质细胞的自身抗体，星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的细胞，他们在 2022 年的《精神病学研究》上报道。同年，他们在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上发表了一篇病例报告，描述了针对海马体中某些细胞的自身抗体，这些抗体是从一名患有强迫症的年轻女性的脑脊液中分离出来的。

Prüss认为，自身免疫反应甚至可能影响阿尔茨海默病的病程。他指出最近有记忆问题的患者似乎正在发展阿尔茨海默氏症。这名男子的脑脊液对电压门控钾通道（VGKCs）具有高水平的自身抗体，VGKCs是神经元信号传导的关键蛋白质。Prüss说，在接受血浆置换和利妥昔单抗治疗后，他的病情稳定了一年，然后“潜在的遗传疾病”再次开始进展。他说，这只是一个单一的案例研究，“但我们的解释是，抗体是他疾病的一部分原因。

Dalmau称Prüss的结论是“高度推测性的”，并指出其他研究未能验证VGKC自身抗体的临床意义。他补充说，“由于诊断错误的频率很高”，现在很少有中心对它们进行检测。他警告说，更广泛地说，许多抗体将被证明是与疾病过程无关的红鲱鱼。“自身免疫性精神病是一个性感的概念，它卖的是论文——大量引人注目的论文，”他说。Tebartz van Elst说，“我接受他的怀疑”，但他认为在同行面前获得初步发现仍然很重要。“你收集数据并寻找模式，”他补充道。“当然，也要尽可能地好好对待。”

大多数自身免疫性脑炎患者面临着漫长的康复之路，永远无法完全恢复原来的样子。

doi：10.1126/science.zet43su

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编辑 | 罗虎

审核 | 医工学人

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