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前言
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《自然·生物技术》编辑部挑选了 2023 年他们最喜欢的十大专题及相关研究文章。
投资者可能对过去这一年的支持持谨慎态度；然而，这并没有减慢生物技术研究的速度。这一年，科技在人工智能 (AI) 和软件设计方面取得了巨大进步，公众在使用 ChatGPT 时很快就加入了进来。科学家们拥有错误更少的人类参考基因组，第一个 CRISPR 疗法已被批准用于治疗疾病，并且设备正在帮助患者再次行走。
nature biotechnology | Editorial
用于药物发现的生成式人工智能模型
OpenAI 的生成式人工智能模型 ChatGPT 于 2022 年底推出；现在，到 2023 年底，生物技术中的生成式人工智能模型在蛋白质序列生成和小分子药物发现等用途方面显示出了巨大的前景。生成式人工智能模型是在非常大的数据集上进行训练的，因此它们可以比现有方法更快地探索大量序列和结构，有可能彻底改变个性化医疗或抗体工程领域。虽然我们尚未看到第一种人工智能设计的药物进入市场，但到 2023 年，开发这些平台的公司数量显著增加，例如 Insilico Medicine、Adaptyv Bio、Absci 和 Exscientia。
蛋白质工程的扩散模型
虽然使用深度学习设计新蛋白质方面取得了进展，但 2023 年的主要进展之一是将扩散模型应用于 RoseTTAFold 结构预测网络[1]。贝克实验室发表了 RFdiffusion，表明他们可以在一系列背景下生成不同的蛋白质结构，包括蛋白质单体、蛋白质结合剂、对称寡聚物和酶活性位点支架的设计。
代表人类变异的人类泛基因组参考草图
在过去的 20 年里，研究人员在所有人类遗传学研究中都使用单一的人类参考基因组。该参考基因组是来自 20 个人的合并单倍体型的组合，但其中一个人的数据构成了序列的大部分。在过去的几年里，它已被证明包含偏差和错误，并且它并不代表全局人类基因组变异。人类泛基因组参考联盟（Human Pangenome Reference Consortium）的成立就是为了解决这些局限性，该联盟于 2023 年发布了其基于图的泛基因组参考草图的初稿[2]，其中包含来自一群不同个体的 47 个分阶段二倍体组装体，从而使未来能够研究变异体多样性。
人类 Y 染色体序列揭晓
另一个测序联盟－－端粒到端粒联盟（Telomere-to-Telomere Consortium，T2T Consortium），完成了人类 Y 染色体测序的一项重大工作[3]。人类 Y 染色体具有复杂的结构，包含长回文序列、复制序列和串联重复序列，并且当下的参考基因组GRCh38序列图中完全缺失一半以上的序列。与泛基因组参考序列图工作一样，该组装体需要开发新的计算方法。随后，针对来自五大洲的 43 名男性对其最初的完整 Y 染色体组装体进行了补充，从而提供了人类进化过程中遗传变异的全面视图。
CAR-NK疗法开始得到测试
CAR-T 疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法）已显示出治疗血液癌症的前景，但这些疗法也存在局限性；自然杀伤细胞（Nature Killer cell，NK cell）被视为替代品。与CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法更安全，免疫副作用发生率更低，抗肿瘤活性更有效，生产效率更高。NK细胞可以衍生自多种来源，例如人类诱导多能干细胞、造血干细胞、脐带血和外周血。CAR-NK细胞的工程设计方式与CAR-T细胞类似，虽然FDA还没有批准CAR-NK药物，但2023年已经出现了几项有希望的临床和临床前试验。
个性化 RNA 癌症疫苗显示出前景
多年来，癌症治疗疫苗的开发一直令人失望，但2023年我们看到了变化。2023 年 5 月，发表了一项 1 期临床试验，公布了向 19 名胰腺导管腺癌患者注射个体化 mRNA 新抗原疫苗的结果[4]。我们还看到了将这些疫苗纳米颗粒递送至肿瘤方面的最新进展。在生物技术领域，Moderna 公司宣布与默克公司合作推出基于 mRNA 的皮肤癌疫苗，BioNTech公司和 Gritstone Bio公司也在推进个性化 mRNA 癌症疫苗。
人类胚胎模型得到改进
通过体外受精产生的人类胚胎只能在实验室中生长14天，因此很难了解该时间点之后发生的人类发育的复杂过程。今年，三个团队表明，在特定的化学条件下，幼稚的人类干细胞可以在培养皿中生长，形成类似于第 13 天和第 14 天人类胚胎的结构[5-7]。这三篇论文中描述的工作都是一项技术成就，尽管模型生成的成功率仍然很低。
碱基编辑获批用于治疗疾病
Verve Therapeutics 公司的首次人类碱基编辑试验最近显示出通过灭活PCSK9基因来控制胆固醇水平的有希望的结果，这是基因编辑领域向前迈出的一大步。碱基编辑不会导致 DNA 双链断裂，而且更加精准，因此用于人类可能更安全。今年，临床前研究还表明，碱基编辑器具有单剂量基因疗法纠正或沉默肥厚型心肌病[8,9]、CD3δ 严重联合免疫缺陷[10]、镰状细胞病和β-地中海贫血[11]的致病性突变的潜力。我们在年底宣布英国已批准 CRISPR/Cas9基因编辑疗法 Casgevy用于治疗镰状细胞病，为更多此类治疗方法向公众普及打开了大门。
用于身体测量的可穿戴超声波
传统的超声探头体积庞大，需要电缆进行数据传输和供电，因此几乎不可能融入患者的日常生活中。对这些系统数据的解读还需要经过专门培训的医疗专业人员，并且是劳动密集型的。新型集成自主超声贴片系统 (USoP) 将超声探头和微型无线控制电子器件集成到柔软的可穿戴设备中[12]。最近开发了其他可穿戴超声监测仪来监测膀胱并对心脏进行成像，从而可以实时、准确地测量身体功能。
用于瘫痪后行走的神经技术
当脊髓受伤时，大脑和脊髓就无法再沟通，导致瘫痪。直到2023年早些时候，每年都有大量遭受此类伤害的人还没有恢复活动能力的策略。在最近的一项研究中[13]，设计了一种可植入数字桥并将其植入四肢瘫痪的参与者体内。研究结束时，该男子能够自然行走并爬楼梯。
当然，这些只是《自然生物技术》编辑们去年饶有兴趣阅读的文章的一小部分。我们期待看到 2024 年会带来什么！
▼参考文献
1.Watson, J. L. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06415-8 (2023).
2.Liao, W.-W. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05896-x (2023).
3.Rhie, A. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06457-y (2023).
4.Rojas, L. A. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y (2023).
5.Oldak, B. et al. Nature. 622, 562–573 (2023).
6.Pedroza, M. et al. Nature. 622, 574–583 (2023).
7.Weatherbee, B. A. T. et al. Nature. 622, 584–593 (2023).
8.Reichart, D. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02190-7 (2023).
9.Chai, A. C. et al. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-02176-5 (2023).
10.McAuley, G. E. et al. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.027 (2023).
11.Mayuranathan,T. et al. Nat. Genet. https://doi.org/10.1038/s41588-023-01434-7 (2023).
12.Lin, M. et al. Nat. Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01800-0 (2023).
13.Lorach, H. et al. Nature 618, 126–133 (2023).
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From AI to the Y chromosome (and everything in between). Nat Biotechnol 41, 1661–1662 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02076-0
*本文由李升伟编译，医工学人排版。中文解读仅供参考，一切内容以英文原文为准。如涉及版权问题，请联系我们删除。除。
END
编译 | 李升伟
编辑 | 徐嘉阳
来源 | Nature Biotechnology
审核 | 医工学人
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