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【Nature】血浆蛋白质组中的器官衰老特征追踪健康和疾病

0 基本信息

1 摘要    

2 导读

3 血浆蛋白可以模拟器官衰老

4 器官年龄预测健康和疾病

5 大脑老化与认知能力下降和AD

6 器官衰老与认知能力下降和AD

7 讨论

2 0 24 年

0 基本信息

• 标题：Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease
• 期刊：Nature
• DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06802-1 

1 摘要

• 动物研究表明，衰老在个体之间以及个体内部器官之间都有所不同，但这在人类身上是否属实及其对与年龄相关的疾病的影响尚不清楚。我们利用源自特定器官的人类血浆蛋白水平来测量活体个体的器官特异性衰老差异。
• 使用机器学习模型，我们分析了11个主要器官的衰老情况，并在包括5676名成年人的五个独立队列中可重复地估计了器官年龄。我们发现，近20%的人口在一个器官中表现出强烈的加速衰老，1.7%是多器官衰老者。器官衰老加速会导致20-50%的死亡风险，而器官特异性疾病与这些器官衰老加快有关。
• 我们发现，心脏老化加速的个体心力衰竭风险增加了250%，大脑和血管老化加速对阿尔茨海默病（AD）进展的预测独立于血浆pTau-181，并且与血浆pTau-181一样强烈，细胞外基质改变和突触蛋白脱落导致早期认知能力下降。我们介绍了一种简单且可解释的方法，利用血浆蛋白质组学数据研究器官衰老，预测疾病和衰老影响。

 

2 导读 

  

• 衰老会导致整个生物体的组织结构和功能恶化，从而大大增加患大多数慢性疾病的风险。

• 对小鼠多个器官随衰老而发生的分子变化的全面研究已经确定了独特的分子衰老轨迹和时间，大脑、心脏和肾脏等特定器官对衰老疾病的易感性和恢复力在不同人群中差异很大。然而，人们对人体器官如何随着年龄的增长而发生分子变化知之甚少。对人体器官衰老的分子理解对于解决衰老带来的巨大全球疾病负担至关重要，并可能彻底改变患者护理、预防医学和药物开发。特别是，临床前研究表明，恢复活力的干预措施对器官的影响不同。为了将这些研究转化为变革性药物，我们必须能够准确地测量全身的衰老，并了解人类衰老的多样性，不仅在个体之间，而且在个体内部。
• 虽然已经开发了许多测量人类分子衰老的方法，但其中大多数方法只提供了一种测量全身衰老的单一方法。考虑到人类衰老轨迹的复杂性，这很难解释。最近的一些方法已经使用了包括一些器官功能标志物的临床化学标志物。
• 然而，这些标志物中的许多具有较低的器官特异性，使其难以解释器官特异性衰老。测量大脑老化的方法使用了基于MRI的大脑体积和功能连接测量成本较高，并且不能提供分子洞察力，或者具有所需的组织样本，这阻碍了它们在活体中的应用。在使用某些器官特异性血浆蛋白无创评估器官健康方面（如肝损伤的丙氨酸转氨酶）的丰富文献和临床实践的基础上，我们假设血浆中器官特异性蛋白的全面量化可以实现对任何器官的人体衰老的微创评估和跟踪。

 

3 血浆蛋白可以模拟器官衰老

  

为了验证这一点，我们在五个独立队列的5676名受试者中测量了4979种蛋白质，并绘制了假定的器官特异性血浆蛋白质组，我们使用该蛋白质组来训练器官衰老模型（图第1a段）。我们使用来自基因型组织表达（GTEx）项目18的人体器官批量RNA测序（RNA-seq）数据绘制了器官特异性血浆蛋白质组。根据人类蛋白质图谱19中提出的定义，如果基因在一个器官中的表达量比任何其他器官都高出至少四倍，我们将其归类为“器官富集”基因。我们用这一信息对SomaScan测定的4979种人类蛋白质进行了注释，发现893种（18%）蛋白质符合这一定义，其中来自大脑的蛋白质数量最高。我们进行了额外的质量控制，以去除我们队列中存在的两种不同版本的SomaScan测定之间具有高变异系数或低相关性的蛋白质，留下4778种蛋白质（856种富含器官，17.9%）用于下游分析（补充图1和补充表4和5）。

我们和其他人之前已经证明，血浆蛋白可以用于训练机器学习模型，以估计独立队列中的时间年龄。对于每个个体，衰老模型都会产生一个“年龄差距”，这是根据其分子特征衡量该个体相对于其他同龄同龄人的生物年龄（图第1a段）。几项研究表明，年龄差距与死亡率或其他与年龄相关的表型之间存在关联，支持了年龄差距包含相对生物衰老信息的假设。   

基于这一概念，我们使用我们确定的互斥的富含器官的蛋白质作为输入，为11个主要器官训练了一个最小绝对收缩和选择算子（LASSO）老化模型的袋装集合（图1a）。我们选择将我们的分析限制在脂肪组织、动脉、大脑、心脏、免疫组织、肠、肾、肝、肺、肌肉和胰腺，因为它们对衰老疾病的贡献相对广为人知，并且在测试队列中可以获得相关的年龄相关表型数据。我们还使用3907种器官非特异性血浆蛋白作为输入，训练了一个“生物体”衰老模型，以比较特定器官对器官共享衰老特征的贡献，以及使用所有4778种蛋白质的“常规”蛋白质组衰老模型，将器官衰老模型与先前报道的全球血浆蛋白质组衰老特征进行比较。我们对来自奈特阿尔茨海默病研究中心队列的1398名健康参与者（平均年龄 = 75岁，年龄段 = 27-104），然后在四个完全独立的队列和Knight ADRC中患有痴呆症的测试参与者中测试这些模型。（图1a，扩展数据图2和3，以及补充图2）。所有11个器官衰老模型和组织模型在多次测试校正后显著估计了所有五个队列的年龄（补充图第3b段）。通过我们的方法选择的器官特异性蛋白质对于器官特异性功能是高度富集的。   

          

我们在所有队列中观察到，具有相同传统年龄差距的个体具有不同的器官衰老特征（图1b）。在人群水平上，这导致不同器官的年龄差距之间存在低到中等的相关性（平均成对Pearson r = 0.29，图1c）。虽然器官衰老是相关的，但一个器官年龄差距的大部分差异并不能由其他器官来解释，只有高度相关的组织和传统年龄差距除外。此外，我们观察到，与普通人群相比，一些人的一个或多个器官极度衰老（图1d）。我们使用两个标准差截断值将所有队列中的个体作为给定器官年龄差距的异常值进行评分，并将个体聚类为极端衰老类型（电子年龄型）（图1e和扩展数据图4a–c）。尽管可以预期一个器官的极端衰老会与其他器官的极端老化同时发生，但我们观察到了不同器官年龄型的分离。我们发现，大约18.4%的个体具有高度器官特异性的电子年龄型，仅由一个器官的衰老主导。只有大约1.7%的个体在多个器官中表现出极度衰老；唯一通过无偏聚类发现的多器官e年龄型是由极端脂肪、大脑、传统、心脏、免疫、肝脏和生物体的年龄差距定义的。这些观察结果表明，器官年龄差距可能会捕捉到独特的衰老信息，这可能对器官特异性生物衰老和衰老疾病有影响。   

 

4 器官年龄预测健康和疾病

为了评估器官年龄和生物衰老之间的关系，我们测试了器官年龄型是否与九种与年龄相关的疾病状态相关，我们在至少两个独立的队列中有足够的数据；AD、心房颤动、脑血管疾病、糖尿病、心脏病发作、高胆固醇血症、高血压、肥胖和步态障碍。器官年龄型与特定的疾病状态相关，这些疾病状态对其各自的器官具有已知的高度影响（117个中有23种，20%，在多重测试校正后的荟萃分析中相关性显著，扩展数据图4d和补充表9）。肾脏年龄型与代谢性疾病（糖尿病、肥胖、高胆固醇血症和高血压）最显著相关，心脏年龄型与心脏病（心房颤动和心脏病发作）最显著关联，肌肉年龄型与步态障碍最显著关联，脑年龄型与脑血管疾病的相关性最显著，组织年龄型与AD的相关性最为显著。在整个人群水平上，器官年龄差距与疾病之间的关系与年龄型的趋势相同，但由于更高的统计能力，更多的疾病与年龄差距显著相关（117例中有65例，56%，在多次测试校正后具有统计学意义，扩展数据图4e和补充表10）。

在人群水平上，疾病和年龄差距之间最显著的两个关联是肾脏年龄差距和代谢性疾病特征之间的关联。高血压患者的肾脏比同龄同龄人大约一岁，而糖尿病患者的肾脏约大1.3岁（图2a、b和补充表8和10）。第三和第四大关联是心脏年龄差距与心脏老化特征心房颤动（2.8岁以上）和心脏病发作（2.6岁以上）之间的关联（图2c，d）。总体而言，我们发现某些疾病，如心脏病发作和AD，与几乎所有器官的加速衰老有关，而其他疾病则对特定器官或器官子集产生影响（扩展数据图4e和补充表10）。   

肾脏衰老蛋白在肾脏细胞类型中高度表达（图2e，f），并且在肾脏生物学和疾病中具有已知的作用。使用特征重要性图，该模型确定肾素（REN）是一种已知通过肾素-血管紧张素途径调节血压的肾脏酶，是肾脏衰老中的一种重要蛋白质。它还鉴定了推定的长寿因子klotho（KL），以及多种功能未知的蛋白质，包括尿调素（UMOD）和肾脏相关抗原1（KAAG1），作为重要的肾脏衰老蛋白质。

UMOD在遗传上与慢性肾脏疾病有关，在慢性肾脏疾病中观察到它具有年龄依赖性效应，罕见突变是常染色体显性遗传的肾小管间质疾病的主要原因。

心脏衰老蛋白主要由心肌细胞表达（图2g，h），在心脏生物学和疾病中具有已知作用。前脑钠肽（NPPB）是一种对心脏损伤反应增加的血压负调节因子，肌钙蛋白T（TNNT2）是一个参与收缩的心肌蛋白，在心脏衰老模型中具有最强的权重（图2g）。它们都是急性心力衰竭的既定临床标志物，NPPB以前与心脏病发作风险有关。这表明亚临床心脏病与“正常”心脏衰老过程之间存在联系的可能性，应通过更详细的心脏成像和电生理学对其进行进一步研究。不太好表征的心脏蛋白包括心肌肌球蛋白轻链（MYL7）、过氧化酶样（PXDNL）和骨形态发生蛋白10（BMP10）。MYL7由心房心肌细胞表达，最近已成为肥厚性心肌病的一个有前途的靶点，这表明它可能是心脏衰老的一个更广泛的靶点。

考虑到心脏衰老特征与心脏年龄差距之间的强烈相关性，我们在LonGenity队列的健康参与者中进行了纵向随访，以测试器官年龄是否与未来心力衰竭风险显著相关（图2i和补充表11）。

我们发现，在基线时没有活动性疾病或临床异常生物标志物的人群中，在15年的随访中，每增加4.1年的心脏年龄（一个标准差），心力衰竭的风险就会增加近2.5倍（心脏衰老的风险每年增加23%，图2i）。来自多种其他组织的年龄差距，但不是传统的衰老模型，也趋于显著。

接下来，我们测试了器官年龄差距与全因死亡率之间的关系。我们发现，在随访15年的LonGenity队列中，11个器官中的10个器官、组织模型和传统模型的年龄差距与多重测试校正后未来全因死亡率的风险显著相关（图2j和补充表12）。心脏、脂肪、肝脏、胰腺、大脑、肺、免疫或肌肉年龄差距的标准差增加（大约四年的器官外衰老，补充表8），每一个年龄差距都会增加15-50%的全因死亡率。在相似的随访时间内，这些风险比与独立衰老队列中基于甲基化的死亡率预测因子的大小相似，尽管器官衰老模型被训练来预测按时间顺序排列的年龄，而不是直接预测死亡率（DNAm-GrimAge风险比 = 1.3，14年死亡率随访）。此外，我们发现，对于某些器官，年龄差距和死亡率风险之间存在非线性关系（补充信息，补充图4和补充表13）。   

最后，为了更好地了解器官年龄与其他健康和疾病标志物之间的关系，我们在测试队列Covance中测试了器官年龄差距与43种临床生物化学和细胞计数标志物之间关系（扩展数据图5和补充图5）。我们还使用这些标记物计算了Covance中所有参与者的表型年龄（PhenoAge），这是一种基于临床生物化学的衰老时钟，可以预测死亡率和发病风险（扩展数据图第5a段）。我们发现，表型年龄差距与多器官年龄差距显著相关，但任何模型中只有一小部分方差由另一个模型解释（扩展数据图第5b段）。

我们发现，在559个（40%）器官年龄差距与临床生物化学标志物之间的关联中，有226个在多重测试校正后是显著的（扩展数据图5c和补充表14）。最强的相关性包括肝脏年龄差距和血液AST:ALT比率之间的相关性，这是一种已知随年龄变化的肝脏健康和功能的临床标志物（校正后的Pearson r = 0.25，q = 6.13 × 10−17），以及肾年龄差距与肾功能标准临床标志物血清肌酐之间的关系（校正后的Pearson r = 0.23，q = 1.65 × 10−16).

虽然这些结果非常显著，但它们只能部分解释器官年龄差距与疾病表型之间的关系。即使在校正了估计的肾小球滤过率（eGFR）后，肾脏年龄差距仍然与高血压和糖尿病显著相关（补充图6）。

总的来说，器官年龄差距与疾病和血液生物化学的相关性表明，源自器官特异性血浆蛋白的衰老模型捕捉到了个体内部和个体之间与疾病相关的衰老异质性，而其他衰老时钟或临床标志物无法捕捉到这一点。 

5 大脑衰老与认知能力下降和AD

 

尽管神经退行性疾病的最大风险因素是年龄，但人们对大脑分子衰老对疾病的影响知之甚少。在Knight ADRC中，大脑年龄差距与AD显著相关，但在斯坦福阿尔茨海默病研究中心（Stanford ADRC）中没有复制（补充表10）。因此，为了更好地了解潜在的蛋白质是如何促进大脑衰老模型对大脑衰老表型的预测能力的，我们开发了生物衰老的特征重要性（FIBA）算法，该算法使用特征排列来生成按时间和生物年龄的每种蛋白质的重要性得分，如特定年龄相关特征所定义的（扩展数据图6a和方法）。我们使用Knight ADRC队列中的特质整体临床痴呆评级（CDRGLOB）将FIBA应用于大脑年龄模型，以了解大脑蛋白质如何促进年龄差距和认知能力下降之间的关联。我们观察到，一些蛋白质，如络合剂，增加了模型年龄预测的准确性和与痴呆症严重程度（FIBA+）的年龄差距关联，而另一些蛋白质则减少了与痴呆症重度（FIBA-）的年龄差异关联（图第3a段和补充表15）。   

我们使用这些信息仅使用CDRGLOB-FIBA+脑特异性蛋白来训练第二代脑衰老模型，我们称之为认知脑衰老模型（图3b和补充表16-19）。这种方法类似于第二代甲基化衰老时钟，后者是根据时间年龄和衰老表型联合训练的。我们发现，在Knight ADRC队列中，认知大脑年龄差距与AD的相关性比第一代大脑年龄差距和传统年龄差距更强（扩展数据图第6b段）。这一结果在斯坦福大学ADRC的独立测试队列中得到了复制。

在一项荟萃分析中，AD患者有大约两年的额外认知脑老化（P值meta = 9.23 × 10−36）与没有AD的个体相比（图3c和补充表20）。在两个ADRC队列中，认知脑年龄差距也与未来痴呆进展的风险显著相关。认知脑年龄差距的标准差增加导致风险增加34%（P值meta = 1.03 × 10−15），即五年内临床痴呆评分盒子总和评分（CDR-SB）增加了2个百分点（补充表21）。我们还在斯坦福ADRC和斯坦福衰老与记忆研究（SAMS）队列中使用匹配体积MRI测试了认知脑年龄差距与脑容量变化之间的相关性（扩展数据图6c，补充表22，补充图7和补充信息），发现认知脑年龄差显著预测了多个AD敏感区域的脑容量。

考虑到其与AD状态、认知能力下降风险和脑容量的关系，我们询问认知能力下降衰老是否与AD相关。鉴于认知脑年龄模型与几种大脑衰老指标之间的显著关联，我们试图通过检查构成该模型的蛋白质来揭示大脑衰老机制的新见解。49种模型蛋白中，共有47种在人脑单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据中可检测到，大多数可以高特异性定位到神经元和神经胶质细胞（图第3f段）。模型中具有最大正权重的蛋白质（图3c）包括突触蛋白复合物1（CPLX1）、复合物2（CPLX2）和neurexin 3（NRXN3）——它们都与认知和AD31-33有遗传联系——以及stathmin 2（STMN2）和嗅觉素1（OLFM1）——它们参与轴突生长和轴突生长锥塌陷。模型中具有大负重量的蛋白质，如醛缩酶-果糖二磷酸C（ALDOC）、神经元五肽受体（NPTXR）、肌肽二肽酶1（CNDP1）和类Lanc谷胱甘肽S-转移酶1（LANCL1）。ALDOC、NPTXR和CNDP1分别在星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞中表达（图3f），并已被提议作为AD36，37的CSF生物标志物。LANCL1主要在少突胶质细胞中表达（图3f），已被证明对小鼠模型中的神经元健康至关重要38。该模型还涉及通过蛋白tenascin R（TNR）、神经can（NCAN）和硫酸乙酰肝素葡糖胺3-硫转移酶4（HS3ST4）改变糖基化的细胞外基质，强调了细胞外基质在大脑衰老中的作用。我们评估了Knight ADRC和Stanford ADRC队列中加权最高的认知脑蛋白随年龄和AD的变化，以及它们在脑组织中蛋白质39、大量RNA39和单细胞RNA水平随AD的变化（图3g）。我们观察到，随着年龄和AD的增长，AD脑组织的减少和血液的增加是一致的。这表明，血液中突触和轴突生长相关蛋白水平的增加可能反映了蛋白质处理的损失或改变，以及随后这些关键因素在大脑中的脱落。在淀粉样蛋白β中可以看到液体和大脑蛋白质水平之间类似的反比关系，由此较低的CSF AB42与大脑中AB斑块的增加相关。   

 

6 器官衰老与认知能力下降和AD

接下来，我们试图将FIBA优化框架应用于其他器官衰老模型，以了解其他器官的衰老如何影响大脑衰老表型（图4a）。与大脑衰老模型一样，我们使用Knight ADRC将CDRGLOB-FIBA应用于所有衰老模型（扩展数据图7和8）。认知动脉、认知脑、认知组织和认知增加与AD的年龄差距关联在两种ADRC中都有复制（图4b和扩展数据图8c，d），因此我们专注于这四个衰老模型，以了解认知能力下降的外围和中心因素。为了了解认知能力下降的完整时间序列，我们在LonGenity队列中使用整体认知的综合评分来测试认知正常个体的年龄差距是否与认知能力相关。认知功能下降与所有四个年龄差距显著相关（图4c，扩展数据图9a和补充表23）。我们在健康的SAMS队列中复制了这些关联，在那里我们观察到记忆回忆较差的个体具有更高的认知组织和认知脑年龄差距（扩展数据图9b和补充表23）。

接下来，我们在Knight ADRC中使用15年的临床认知评估，测试了年龄差距与从认知正常过渡到轻度认知障碍（MCI）的风险之间的相关性（CDR全局得分0至大于或等于0.5）（图4d和补充表24）。我们发现认知有机物（危害比 = 1.17，P = 0.02）和认知动脉（危险比 = 1.15，P = 0.04）年龄差距显著预测了MCI的转化，而认知降雨（风险比 = 1.11，P = 0.14）趋向显著性（图4d）。对未来15年内转为MCI的预测不太可能用未确诊的认知障碍来解释，因为这些衰老模型检测到的变化早在认知能力下降和神经退行性疾病的因果链中。

为了了解早期认知能力下降所涉及的生物学过程和蛋白质，我们绘制了所有模型蛋白质的衰老轨迹，发现高权重的认知组织和认知动脉蛋白质比认知脑和认知胰腺蛋白质更早、更快地随年龄变化（图4e）。最早的变化发生在高度相关的认知有机蛋白簇中：多效蛋白（PTN）、转运蛋白（TAGLN）、WNT1诱导信号通路蛋白2（WISP2）、含CUB结构域蛋白1（CDCP1）和索蛋白样蛋白1（CHRDL1）；图4f）。虽然不是器官特异性的，但这些基因都在动脉和大脑中高度表达（扩展数据图10a）。这些基因在人类血管中的单细胞表达表明这些基因主要由平滑肌细胞、周细胞和成纤维细胞表达（图4g和扩展数据图10b）。脑周细胞、平滑肌细胞和血管周围成纤维细胞的损失与年龄和AD有关（图4g），并且周细胞特异性PTN缺失使神经元容易发生缺血性和兴奋性毒性损伤。因此，认知组织模型中的这种早期变化特征可能代表脑血管系统细胞完整性的退行性变化及其神经保护功能随着年龄的增长而丧失（图4小时）。   

构成认知动脉模型的五种蛋白质，TNF受体超家族成员11b（TNFRSF11B）、硬皮蛋白（SOST）、黑素皮质素2受体辅助蛋白（MRAP2）、卷曲相关蛋白（FRZB）和基质gla蛋白（MGP）也主要在血管平滑肌细胞中表达，周细胞和成纤维细胞，并且都与血管钙化密切相关。

TNFRSF11B/APOE双敲除小鼠显示血管平滑肌细胞的钙沉积增加，MGP缺乏导致人类突变导致Keutel综合征，这是一种以软组织钙化为特征的疾病，SOST和FRZB是WNT信号的负调节因子，驱动钙化，并在血管钙化患者的血浆中增加，48。我们发现，使用StringDB，认知动脉蛋白和认知有机蛋白中的血管特征形成了相互作用网络（图第4i段）。该相互作用网络中的其他模型蛋白包括整合素结合唾液蛋白（IBSP）、骨甘氨酸（OGN）、III型胶原α1链（COL3A1）、富含脯氨酸和gla结构域1（PRRG1）和生长停滞特异性6（GAS6）。总的来说，这种蛋白质网络参与细胞外基质、软骨发育和成骨细胞信号通路，并暗示血管钙化和细胞外基质改变是衰老的主要组成部分，而衰老是认知能力下降和神经退行性疾病早期阶段的基础（图4i，j）。          

              

 

7 讨论 

 

我们的研究介绍了一个使用血浆蛋白质组学模拟器官健康和生物衰老的框架。由此产生的器官衰老模型可以预测死亡率、器官特异性功能下降、疾病风险和进展以及组织之间的衰老异质性。这种方法是微创的，只需要少量的血液样本，可以很容易地应用于了解健康干预措施的影响，如生活方式的改变和药物治疗，在器官层面。我们为近6000名跨越成年寿命和多种年龄相关疾病状态的个体提供了大量而全面的器官衰老信息资源，我们开发了一个易于使用的python包，称为Orgage，用于计算SomaScan分析中任何血浆蛋白质组学样本的器官年龄。   

这项工作有许多未来的方向。虽然我们已经表明，血浆蛋白质组器官衰老模型不同于以前的蛋白质组模型、基于临床化学的模型和基于成像的模型，但未来的研究应该评估蛋白质组器官老化与衰老和疾病的其他分子测量（如甲基化衰老时钟和疾病特异性预测模型）之间的关系。尽管我们无法进行直接比较，但我们的模型预测死亡率的效果大小与专门训练预测独立队列中死亡率和心脏病的模型相当。我们证明，我们的方法为已建立的AD生物标志物增加了价值，我们预计多模式衰老和疾病预测模型可能对其他疾病产生类似的影响。

我们提出了迄今为止最大的血浆蛋白质组衰老研究之一，但随着更大的血浆蛋白质学资源的出现，这种方法的威力将进一步增强。我们目前的模型依赖于用SomaScan测定法测量的大约5000种蛋白质，但该方法与平台无关，我们预计，通过额外的蛋白质组学覆盖，可以获得更多的生物信息，包括细胞和器官特异性剪接异构体和翻译后修饰。以单细胞分辨率快速增长的人类基因表达图谱将有助于进一步完善器官和细胞类型特异性衰老模型，并允许基于血浆蛋白质组全面了解生物体生理学。

未来研究的另一个问题是，鉴于多种血浆蛋白已被证明可以直接调节衰老表型，哪些器官特异性衰老蛋白是衰老的因果驱动因素。值得注意的是，模型中许多重量较大的蛋白质，如KLOTHO、UMOD、MYL7、CPLX1、CPLX2和NRXN3，与各自器官的疾病有遗传关联，或是经验证的治疗靶点，这表明这些蛋白质在器官衰老中具有潜在的因果作用。未来的基因组研究应使用GWAS和后GWAS方法，如共定位和孟德尔随机化，进一步研究器官衰老时钟的遗传结构及其与疾病的关系。

这项研究有多种局限性。首先，我们将研究局限于器官的一个子集，以避免对我们缺乏令人信服的器官相关衰老表型的模型进行过度解释。目前尚不清楚这种方法是否会推广到身体的所有器官，如生殖器官，未来的研究应该解决这个问题。其次，我们在血浆蛋白质组和衰老表型中观察到许多非线性动力学的例子。虽然我们目前的模型是这种方法的原则证明，但由于它们主要针对老年人进行培训和评估，因此在将其应用于年轻人时应谨慎。更复杂的非线性机器学习方法，如神经网络或随机森林，可能会在未来进一步提高这种方法的准确性和可推广性。最后，这些模型在美国和高加索人群中进行了训练和测试，未来的研究应该评估这些发现在更多种族和地理多样性人群中的可推广性。   

总之，我们表明，大规模的血浆蛋白质组学和机器学习可以用来无创地测量活人的器官健康和衰老。我们表明，我们使用器官特异性蛋白质集和FIBA算法来进一步细分与生理年龄相关的蛋白质的生物动机建模，能够对个体内的不同衰老率进行去卷积，并以器官水平的分辨率测量衰老。      

END

来源 | 第一作者EDesk 

审核 | 医工学人理事会

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