Nature | 生物标志物是否意味着更好的疼痛治疗？

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对于处于慢性疼痛治疗具有挑战性的前线的临床医生来说，澳大利亚一位全科医生为她的慢性偏头痛寻求专家帮助的故事将再熟悉不过了。她凶猛的偏头痛每天都会频繁发作。“她会呕吐，不得不在两次病人咨询之间躺下，”澳大利亚布罗德梅多 Hunter Pain Specialists 的疼痛医学医生马克·鲁索（Marc Russo）说，他在咨询了神经科医生后对她进行了治疗。“然后她必须起床，漱口，然后去看下一个病人。”

在 Russo 的照顾下，她花了三年时间才找到控制偏头痛的方法。Russo 说，问题不在于缺乏选择——慢性偏头痛患者有很多治疗方法。然而，为每个慢性疼痛患者找到合适的治疗方法目前是一场痛苦的试错游戏，逐一测试治疗方法以期找到匹配项。

“在尝试下一种药物之前，你必须给每种药物至少六周，看看它是否有效，”Russo 说。每种药物都可能引起副作用，无论它是否能缓解疼痛。在单独循环使用每种偏头痛药物后，该团队开始测试药物组合。“我们终于在第 24 次药物试验中控制了她的偏头痛，”Russo 说。

图片来源：Daniel Stolle for Nature

今天，有数十种具有缓解（镇痛）益处的非阿片类药物，以及各种缓解慢性疼痛的非药物选择，例如电子脊髓植入物、物理疗法和认知行为疗法。但猜测意味着慢性疼痛护理对患者和临床医生来说仍然是一个非常令人沮丧的过程，加利福尼亚州斯坦福大学疼痛医学医师研究员肖恩·麦基（Sean Mackey）说。“问题不在于我们缺乏高质量的疼痛治疗，”麦基说。“问题是，我们不知道如何将他们与合适的患者相匹配。”

然而，越来越多的证据表明，可以在脑部扫描和血液测试中检测到的生物标志物可以预测治疗效果。这可以使医生更精确地为个人定制疼痛治疗——这种做法已经彻底改变了癌症治疗。“个性化疼痛医学不再是科幻小说，”麦奇说。“我们现在可以看到帮助人们的真正前进道路。”

痛苦的复杂性　　

客观地检测一个人的疼痛比追踪更具体的疾病（例如肿瘤的生长）更具挑战性。疼痛不仅是主观的，而且就其本质而言，也是高度复杂的。

“疼痛是一种生物心理社会状况，”英国埃克塞特大学研究疼痛生物标志物的慢性疼痛研究员 Jan Vollert 说。“无论是在它的产生还是升值方面，都有超出我们在您的身体或血液中可以测量的因素。”除了疼痛的最初物理触发因素外，一个人的社交网络、工作状况、过去的创伤和复原力等因素都会强烈影响疼痛的经历、使人虚弱的程度以及持续时间。“对于癌症，你是否有恶性生长是一个肯定或否的答案，”Vollert 说。“疼痛要复杂得多。”

对于加拿大多伦多西部医院 Krembil 脑研究所的神经科学家 Karen Davis 来说，慢性疼痛的社会心理方面在 1980 年代后期变得清晰起来。她当时在马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯大学 Blaustein 疼痛治疗中心担任博士后，看到许多人的慢性疼痛都是从骨折等损伤开始的。大多数人很快就会从中恢复过来，痛苦也会停止。“很明显，相同的起始因素会导致不同的人产生不同的结果，”戴维斯说。

算法可以根据脑电图信号预测疼痛状态。图片来源：Saab Lab，克利夫兰诊所

一个乐观的人在周末与朋友一起外出骑山地自行车庆祝升职时摔断了手臂，与一个悲观的人从单调的工作骑自行车到他们拖欠抵押贷款还款的家摔断了手臂，所经历的痛苦可能会有所不同。焦虑和抑郁可能是慢性疼痛发作的风险因素。“没有一个经历慢性疼痛的人会同时在同一个地方，”她说。“这种痛苦存在于他们周围的一切环境中，他们以前经历过的一切，他们期待的一切，以及那次经历中涉及的所有情感。”

这些人类的复杂性使得捕捉大脑疼痛的努力变得困难，更不用说能够识别能够指导医生为每个人找到最佳治疗的生物标志物了。在动物中，可以通过使用脑电图（EEG）在大脑中找到疼痛生物标志物，俄亥俄州克利夫兰疼痛诊所联盟的创始人兼科学主任 Carl Saab 说。“我们在小鼠、大鼠、狗和非人类灵长类动物身上获得了非常明显的疼痛特征，而且这种信号大多是保留的、一致的和稳定的，”他说。然而，在人类中，经历疼痛的人的脑电图读数无处不在。“疼痛是我所知道的最具异质性的临床状况之一，”Saab 说。“你的痛苦和我的不同，因为你的生活方式不同——你可能更担心你的家人，而不是我或你的工作——所以当我把你和其他 50 个人放在一起时，这个信号就会被冲淡。”

至少在人眼中是这样。“当我们比较有疼痛的人和没有疼痛的人的脑电图时，标准统计分析显示没有差异，”Saab 说。然而，当 Saab 和他的合作者试验一种基本形式的机器学习来处理数据时，人工智能（AI）算法可以检测到一些东西。该算法不仅可以区分慢性腰痛患者和健康对照者的脑电图，还可以区分会从脊髓刺激器中受益的患有这种疼痛的人和不会从脊髓刺激器中受益的人。Saab 说，该算法的准确率接近 80%，这表明即使是简单的 AI 也可以胜过任务的传统统计数据。“基本的机器学习正在拾取传统方法和人眼无法检测到的信号。”

感觉障碍　　

Vollert 在将机器学习应用于一种称为感觉表型的方法时看到了类似的结果。他已经将这种技术用于经历神经性疼痛的人，神经性疼痛是由神经损伤引起的。这个想法是评估通常伴随疼痛的感觉系统的广泛变化。“例如，由于剧烈头痛，许多人对声音或气味非常敏感，”Vollert 说。

Vollert 和他的团队使用机器学习来分析人们对针刺、热、触觉和振动等刺激的敏感性，能够将人们分为三种不同的亚型，这些亚型与关于神经性疼痛机制的假设有关。能够将经历疼痛的人分为亚组不仅可以帮助医生定制治疗方法，还可以带来新的靶向止痛药。该团队的感觉表型方法已获得欧洲药品管理局的批准，可用于人体临床试验。“一家公司最近使用了这种分层，发现以前在所有神经性疼痛试验中失败的药物在我们预测它会成功的亚组试验中取得了成功，”Vollert 说。事实上，他认为，许多曾经很有前途但在后期临床试验中失败的疼痛疗法可能会通过这种基于生物标志物的分层路线恢复活力。

寻找疼痛生物标志物的研究人员使用了一系列方法，包括功能性磁共振成像（fMRI）脑部扫描、基因组学和蛋白质组学。fMRI 的转折点出现在 2000 年代，当时“静息状态”fMRI 的发展，当人们放松并且不从事任何活动或任务时，它会扫描人们的大脑活动。“当我们比较健康人和慢性疼痛患者的这些静息态网络时，我们可以看到异常，”戴维斯说。“我们的想法是，也许这些异常的特征最终可能会预测治疗反应。”

早期结果是有希望的。“2012 年，当我首次发表使用结构脑成像对是否存在下背部疼痛进行分类的工作时，我们获得了 76% 的准确率，”Mackey 说。然后进展停滞不前。“从那时起，准确性就没有好转了，”他说。

Von Frey 细丝用于感觉表型测试以确定疼痛阈值。图片来源：Christoph Maier

这种模式在几种测量疼痛的方法中重复出现。“我们都取得了某种形式的成功，”Vollert 说，“但我们都越来越认识到我们每种方法的局限性，并发现它们并没有像我们想要的那样解释。

然而，通过汇集来自多种生物标志物技术的数据，应该会出现更强的信号。“该领域的发展方向是将所有这些数据集整合在一起，”Vollert 说，他目前正在欧洲参与两项此类工作：由德国曼海姆海德堡大学神经科学家 Rolf-Detlef Treede 领导的 IMI-PainCare Biopain 联盟，以及由牛津大学神经学家 David Bennett 领导的 Painstorm，英国。“为了构建真正好的模型，我们需要前瞻性数据集，这些数据集可以并行地从同一患者那里收集各种标志物信息，”Vollert 说。“这就是我们目前正在生成的数据集。”

如果可以纳入足够多的人，应该会出现可预测治疗反应的疼痛亚型生物标志物。在疼痛诊所，可以将每个人的疼痛生物标志物与这些模式进行比较，指导临床医生在每种情况下采取最有效的治疗方法。

在美国，Mackey 和他的同事开发了协作健康结果信息登记处（CHOIR），这是一个基于问卷的数字健康平台。自 2012 年推出以来，CHOIR 使疼痛临床医生能够以标准化形式从个人那里收集高质量的疼痛数据。该平台跟踪人们对他们尝试的每种药物的反应，已被美国及其他地区的诊所采用。今年晚些时候，它将重新推出，除了目前提供的人口统计和症状模式外，它还能包含生物标志物数据。“我们的想法是尽可能全面地观察一个人，捕捉他们的疼痛体验，然后使用这些信息来构建可以预测治疗反应的模型，”Mackey 说。

隐藏的模式

Vollert 说，有了多模态数据，比之前部署的简单机器学习模型更强大的高级 AI 工具对于将人们分类为亚组和治疗选择至关重要。“我们正在与机器学习专家合作，以寻找能够更深入地研究这些巨大而丰富的数据集的模型，”他说。

最新的高级 AI 模型（包括 ChatGPT 和 AlphaFold 蛋白质折叠预测工具）使用一种称为深度学习神经网络的机器学习方法。这些模型采用输入数据集并开始在数据点之间建立连接，以生成其输出。目标是将深度学习神经网络与大型新数据集相结合，将实现更精细的患者分层，并达到明显高于 80% 的准确率。

Mackey 说，初步结果表明，先进的深度学习 AI 可能会对准确的疼痛生物标志物识别产生变革性影响。“它还没有发表，但我们刚刚在英国生物样本库的结构成像数据上使用了一些非常先进的人工智能技术，这些数据来自高度异质性背痛人群，我们的分类准确率约为 90%。”下一步——扩展的 CHOIR 平台等努力旨在实现——是将治疗结果与这种新发现的能力联系起来，以准确客观地将疼痛患者分为亚组。

需要注意的是，这些先进的 AI 技术将不可解释的模型应用于生物标志物数据分析。“在我早期的机器学习工作中，我可以准确地告诉你哪些大脑区域对模型有贡献，”Mackey 说。“使用新版本和改进版本，我们可以获得令人难以置信的准确性，但我无法告诉你是什么推动了它。”

Mackey 说，不可解释的建模给疼痛医学从业者带来了一个问题。“作为临床医生，我们希望了解医疗建议的基础，而不仅仅是盲目地相信机器的话——因为如果机器出错了怎么办？”

Mackey 说，即使考虑到这种不透明性，医生仍然可以将不可解释模型的输出视为他们治疗决策过程中的一个因素。与此同时，目前正在开发的下一代 AI 模型可能会更容易展示其工作。“AI 研究正在朝着可解释的模型发展，但这些模型接近这些深度学习、不可解释模型的准确性，”他说。

个性化疼痛医学不需要完美无缺，它就可以比今天的慢性疼痛治疗提供重大改进。“现在，作为医生，”麦奇说，“很多时候我们在可能的治疗方法之间进行心理抛硬币。他说，即使达到 70-80% 的个体治疗预测准确率也可以减少一个人的挫败感并提高他们的生活质量。

构建达到这一点所需的大型多模式疼痛生物标志物数据集将需要大量的精力和资源。但是，Russo 认为，从一开始就为每个人开出有效的疼痛治疗处方可能比追逐新的止痛药更具成本效益的投资。“你永远无法通过拥有世界上最好的超级药物来获得这一点，因为人类痛苦的异质性太多，这永远不可能，”他说。“但也许可以预测性地说，在这 12 种现有的好药中，我现在可以拒绝其中的 11 种，并选择对我面前的病人有效的一种。”

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