Nature Communications | 通过计算机模型优化刺激增强迷走神经假体的功能

星标“医工学人”，第一时间获取医工交叉领域新闻动态~

前言

调节迷走神经的生物电子疗法有望用于治疗心血管、炎症和精神疾病。然而，临床应用受到非特异性刺激引起的呼吸阻塞和头痛等副作用的限制。

为了设计选择性和功能性刺激，作者设计了 VaStim，一种高仿真且高性能的计算机模型。文章开发了一种通过简单的肌肉反应在体内进行个性化 VaStim 刺激的方案，通过将模型与对五头猪进行的试验相结合，成功重现了实验观察结果。通过优化的算法，VaStim 在几分钟内模拟了完整的纤维群，包括经常被忽略的无髓纤维，这些纤维占神经的 80%。该模型表明，神经上的所有 Aα 纤维都会影响喉肌，而心率变化是由特定束中的 B 传出神经引起的。它预测，与通常使用的方案相比，三极范式可以将喉部活动减少 70%。

VaStim 可以作为开发神经调节疗法的模型，通过最大限度地提高功效和特异性，减少动物实验。本研究由瑞士苏黎世联邦理工学院机器人与智能系统研究所健康科学与技术系神经工程实验室团队主导完成，详细内容于7月20日报道在了《自然·通讯》杂志。

用于创建和利用颈部迷走神经刺激（VaStim）的组织学和形态学真实模型的管道

a. 3D 神经重建基于 VN 横截面的组织学图像，考虑了神经束的曲率、分支和合并。应用免疫组织化学来确定不同纤维类型的精确位置、类型（Aα、Aβ、Aγ、Aδ、B、C）和模态（传入、传出），并且 VN 中填充了纤维，沿着神经排列神经束结构。我们模拟了在进行的 VNS 动物实验中使用的螺旋神经袖。

b. 神经结构被网格化。可以通过电极活性位点 (AS) 施加不同的刺激模式，并使用数值求解器计算产生的电压。给出了产生的电场分布的示例。产生的电压作为细胞外电位施加到多室轴突模型，从而可以估计在应用的刺激范式下 VN 纤维是否被募集。

提高纤维活化阈值估计时间效率的优化方法

所有模拟均采用来自八个活性位点的每个活性位点的 500 μs 宽度的阴极脉冲进行。

a. 无髓鞘纤维的动态离散化算法说明。长度离散化步骤与激活函数的幅度（绿色）成正比。

b. 每个无髓鞘纤维的模拟时间（每个活性位点的平均值）、由此产生的计算加速（每个活性位点的平均值）以及使用动态离散化时募集阈值的相对偏差（n = 65,736：每八个活性位点有 8217 个无髓鞘纤维）。

c. 有髓（顶部）和无髓（底部）纤维的纵向截断说明。与预测生理反应无关的末端部分，即 AF 低于某个阈值的部分，不计算（图中显示为灰色）。右侧为针对有髓（顶部）和无髓（底部）纤维（每个直径等级n = 368 至 400 根纤维，总共 17,376 根）进行的研究确定的截断阈值。

d. 对有髓（左上）和无髓（左下）纤维（每个直径等级n = 368 至 400 根纤维，总共 17,376 根）使用纵向截断时的计算加速。右侧为每根纤维的相关模拟时间（每个活动位点的平均值，每种纤维类型n = 8）和所有纤维的募集阈值的相对偏差（n = Aα：7；Aβ：57；Aγ：138；Aδ：746；B：942；C：每 8 个活动位点 8217 根纤维）。

e. 每种纤维类型的所有纤维的每个活性位点的总模拟时间、每条纤维的模拟时间（每个活性位点的平均值）、每种纤维类型的计算加速比（每个活性位点的平均值）以及募集阈值的相对偏差，结合了所有呈现的方法（n = Aα：7；Aβ：57；Aγ：138；Aδ：746；B：942；C：每八个活性位点 8217 条纤维）。在（b – e）中，箱线图元素定义如下；中心线：中位数；箱线界限：上四分位数和下四分位数；须：1.5 倍四分位距。

组织学和形态学上真实与简化的神经模型的比较

a. 比较具有解剖学上合理和线性挤压束的模型之间的募集阈值估计值。

i. 描述所选束的线性挤压和解剖学上合理的重建。解剖学上合理的模型考虑了三维束传播及其合并和分支。

ii. 说明比较募集阈值的三个电极位置，并标明与挤压水平的距离。

iii. 按电极位置分组并按其与挤压水平的距离标记的相对募集阈值偏差分布（ M1 为n = 74,296， M2 为n = 77,056）。对于两种神经模型，都可以观察到向胸部区域偏差增加的趋势，这对应于从结状到胸部区域的募集阈值呈下降趋势。箱线图元素定义如下；中心线：中位数；箱线界限：上四分位数和下四分位数；晶须：1.5 倍四分位距。

b. 比较组织学上精确和空间混洗纤维对特定纤维类型可实现的选择性。

i. 神经模型的横截面，其中采样纤维的位置按类型着色（每种类型计数相等）。

ii. 在刺激范围（0-1 mA）内，每个纤维组最具选择性的活性位点的最大选择性增加（每种纤维类型n = 8）。箱线图元素定义如下：中心线：中位数；箱线限制：上四分位数和下四分位数；晶须：1.5 倍四分位距；点：异常值。

iii. B Eff和 C Eff目标纤维组最具选择性的活性位点的募集曲线与脱靶纤维组的募集曲线一起显示。具有组织学精确纤维位置的模型的募集曲线（实线）表明，与具有随机混洗纤维的模型（虚线）相比，聚类允许相对于脱靶募集更具选择性的刺激。此面板中显示的结果是指 M1。

模型个性化和验证

a. 实验时间表及其步骤：

i. 从 M1 和 M2 构建逼真的迷走神经模型。

ii. 为以前从未见过的受试者 S1–S3 设置实验装置。

iii. 将模型个性化以适应新的实验对象，包括简单的 L-EMG 记录设置，以及通过旋转活动部位和缩放阈值来定制模型。

iv. 使用 CAP 进行验证。

b. 左侧为针对三个实验对象（S1、S2、S3）个性化的 M1 募集曲线，叠加在三个活动部位的实验测量的 L-EMG 上。所有个性化模型的结果均在补充图 6a 中呈现。右侧：R2 比较模型与实验对象（n = 48，6 对，8 个活动部位）之间的个性化与原始线性回归。箱线图元素定义如下；中心线：中位数；箱线界限：上四分位数和下四分位数；须：1.5 倍四分位距；点：单个样本。

i.在第一列、第一行中，报告了 S1 每个活性位点的归一化 Aα 和 Aβ CAP 曲线。第二行报告了个性化 M1 估计的相应 Aα 和 Aβ 募集曲线。第二列表示与热图相同的数据。

ii. 来自 S1 和 M1 模型预测的每个活性位点的募集水平与电流水平的归一化 CAP 在散点图上相关。报告了皮尔逊相关系数。所有个性化模型的结果均在补充图 6b 中呈现。

iii. 将所有个性化模型中募集 10% Aα 和 Aβ 纤维的阈值分布与实验测量的阈值进行比较，以获得 10% 的 CAP 值（双侧 Wilcoxon 符号秩检验，p = 0.83，n = 48：每 6 个个性化模型有 8 个活性位点）。

iv.通过计算阈值的 Spearman 相关性，将所有个性化模型预测的活性位点的排名与实验进行比较，招募水平在 10% 到 70% 之间（双侧 Wilcoxon 符号秩检验，p < 0.0001）。左侧框报告了个性化模型的相关性分布（n = 48：每 6 个个性化模型有 8 个活性位点）。右侧框报告了打乱活性位点顺序后获得的相关值分布，重复 100 次（n = 4800：每 6 个个性化模型有 8 个活性位点，每 100 次随机化）。箱线图元素定义如下；中心线：中位数；箱线界限：上四分位数和下四分位数；须：1.5 倍四分位距；圆圈：异常值。

通过计算机模型解释实验心率变化并通过三极刺激提高选择性

a. 用于优化 HR 变化同时最小化 L-EMG 副作用的管道。提取负责实验性 HR 变化的个性化模型的束。然后可以在个性化模型上测试不同的刺激范式，并计算 HR 与 L-EMG 招募。

b. 寻找个性化到 S1 的心脏特异性束 M1。特定束中的纤维激活引起的 HR 变化水平（左，条）。束以空间形式呈现并根据这些值进行颜色编码（右）。所有个性化模型的结果均在补充图 7a中报告。

c. 个性化到 S1 的 M1 招募曲线，叠加到实验测量的 ΔHR，用于实验范围内招募高于 0 的活跃位点。所有个性化模型的结果均在补充图 7b 中报告。

d. 顶部：单极（左）与三极（右）刺激的示例。对于每一种刺激范式，都显示了归一化电位和 ΔHR B Eff和 L-EMG Aα 激活。底部：单极和三极情况之间的脱靶（Aα）募集和目标（B Eff ）募集。

e. ΔHR 和 L-EMG 的实验募集曲线。（ d，e ）中的实线表示所有模型-实验对象对（n = 6）的平均值，阴影区域±1 SD。f比较所有对模型-实验对象在 25% 募集 B Eff（在实验获得的阈值刺激幅度下模型估计的纤维激活，导致临床相关的 ΔHR）时的单极与三极脱靶（Aα）募集（双侧 Wilcoxon 符号秩检验，p = 0.031，n = 6 个性化模型，z = 2.2）。

g. 比较单极充电与三极充电对各对模型-实验对象募集 25% B Eff（目标 ΔHR）的效果（双侧 Wilcoxon 符号秩检验，p = 0.031，n = 6 个个性化模型，z = −2.2）。在（f、g）中，箱线图元素定义如下：中心线：中位数；箱线界限：上四分位数和下四分位数；须：1.5 倍四分位距；点：单个样本。

精确的电极手术放置不会影响最大可实现的功能

由于螺旋袖状电极的旋转和平移，最佳空间选择性指数所跨越的范围。

a. 图示所考虑的六种电极方向。

b. 描述所考虑的三个电极位置。

c. 上图：空间选择性指数的两种极端情况。该指数是针对目标束（蓝色轮廓）计算的。红色束表示所有包含的纤维的募集。对应于激活目标束中的所有纤维而不募集任何其他纤维，对应于激活除目标束之外的所有束中的所有纤维（参见等式（8））。下图：改变刺激幅度时，每个束在所有活动部位实现的最大空间选择性。删除了的束。

d. 每个电极位置的所有电极方向范围（每个箱线图n = 54，6 个方向乘以 9 个束）。

e. 每个范围（每个箱线图n = 27，3 个位置乘以 9 个束）。

f. 所有电极方向和位置范围（每个箱线图n = 162，6 个方向乘以 3 个位置乘以 9 个束）。在 ( d – f ) 中，箱线图元素定义如下：中心线：中位数；箱线界限：上四分位数和下四分位数。

结论

在本研究中，作者开发了一种在组织学和形态学上逼真的迷走神经刺激计算模型 VaStim。它是个性化的，并使用实验数据进行验证，然后与动物实验结合使用。

为此，作者重建了神经束的三维传播，考虑了它们的曲率以及沿神经的合并和分支，而不是通常使用的线性挤压。然后，作者在神经中填充所有类型的单个纤维，这些纤维的位置、类型、模态和直径是通过单轴突免疫组织学分析获得的，同时考虑到经常被忽略的、计算要求高的纤维，这要归功于作者设计的计算优化方法。他们开发了一种基于机械模型的理解，以了解参与心脏和甲杓肌神经调节的纤维之间的相互作用，并通过实验进行了测量，并提出了未来增强 VNS 治疗可行性的方法。本质上，VaStim 是一种计算机工具，可以通过任何设计的电极应用任意刺激策略来预测纤维激活及其功能结果。

▼参考资料

Ciotti, F., John, R., Katic Secerovic, N. et al. Towards enhanced functionality of vagus neuroprostheses through in silico optimized stimulation. Nat Commun 15, 6119 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-50523-6.

*本文仅分享医疗科技前沿进展，不代表平台利益。如涉及版权问题，请联系我们删除。

END

编译 | 刘帅

来源 | Nature Communications

审核 | 医工学人

扫码注册加入医工学人，进入综合及细分领域群聊，参与线上线下交流活动