Nature Communications | 柔性隐形眼镜实现眼内压的即时监测和反馈

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7月5日，北京理工大学沈国震（Guozhen Shen）和La Li课题组，在《Nature Communications》上发布了一篇题为“Neuroprosthetic contact lens enabled sensorimotor system for point-of-care monitoring and feedback of intraocular pressure”的论文。论文内容如下：

一、摘要

可穿戴的隐形眼镜可以持续监测眼内压（IOP），有助于及时进行青光眼、术后近视等眼病的早期治疗。然而，如果在没有神经反馈组件的情况下进行预处理药物或延迟治疗过程，就无法实现准确的诊断或有效的治疗。因此，本文报道了一种神经假体隐形眼镜传感运动系统，包括具有Ti3C2Tx Wheatstone桥结构IOP应变传感器、Ti3C2Tx温度传感器和IOP即时监测/显示系统的智能隐形眼镜。由于神经假体隐形眼镜具有12.52 mV mmHg^−1的高灵敏度，可以实现即时IOP监测和预警。对兔眼的体内实验表明了神经假体隐形眼镜的良好佩戴性和生物相容性。进一步的体外实验成功模拟了生物传感运动回路。当IOP偏离正常范围（较高或较低）时，通过躯体感觉皮层控制运动皮层的指令，成功演示了活体大鼠的腿部抽搐（较大或较小的角度）。

二、背景介绍

青光眼作为不可逆失明的第二大原因，2023年全球约有近8000万人受影响，预计到2040年将增加至1.18亿。72%的青光眼患者在晚期被检测出来，错过了治疗的最佳时机。因此，寻找一种早期检测青光眼并采取预防措施的方法是重要的。在这方面，眼压增高被视为最明显的预兆症状，因此持续监测眼压可以减少青光眼导致的失明发生率。此外，即时眼压监测对于进行近视矫正手术的术后患者（该手术每年增加，预计到2050年将达到50亿例）和眼睛过度使用群体来说同样重要。

可穿戴智能隐形眼镜（SCL）的兴起，不仅用于视力矫正，还通过整合各种电子传感器、微处理器、通信和显示组件，提供无创连续的眼压监测，对眼部疾病的准确诊断和治疗具有积极作用。然而，目前报道的智能隐形眼镜缺乏生物反馈功能，无法模拟自然的眼压刺激导致的神经诱导运动活动，无法弥补患者提供的信息有限或被忽视的特性，因为疼痛感知和交感神经反应在个体间存在差异，导致无法及时和有效地提供医疗治疗的。因此，建立高眼压和体感皮层之间的关联具有重要意义。基于神经形态学设备的视网膜形态神经元和人工反射弧已被证明可以建立刺激和神经元之间的关系。

面对上述挑战，作者通过材料工程、器件结构模拟、智能隐形眼镜制造、神经-运动反馈、系统集成和功能验证，提出了一种生物相容性好且性能稳定的神经假体隐形眼镜（NCL）。制造出的NCL能够将经过温度校正的眼内压（IOP）信息转换为电信号，然后将其传输到体感皮层，并引导运动皮层向坐骨神经发出指令，最终使腿部产生抽搐，形成一个从IOP信号生成到神经感知再到运动活动的闭环系统。神经假体隐形眼镜中的应变计和温度传感器采用Ti3C2Tx MXene材料制成，降低了制造复杂度并提高了与柔软半球形基底的兼容性。得益于引入蛇形电极设计，基于Ti3C2Tx MXene的应变传感器实现了高达12.52 mV mmHg^−1的高灵敏度和优异的稳定性（1小时后性能无显著下降），使得经过温度校正的电信号传输到神经中枢，并调节相应的运动活动，以预警眼压的升高或降低。

三、内容详解

欲了解详细制备过程，请阅读原文。

3.1 神经假肢隐形眼镜用于现场眼压监测和预警

异常的眼内压是导致视力丧失和眼部病理变化的主要原因，这可能是由眼疾、疲劳和剧烈的身体活动引起的。由于高眼压会压迫视神经，导致视力下降甚至失明，而持续的低眼压则会导致眼球萎缩和脉络膜脱离。身体机能的差异使得神经敏感性较差的人群难以察觉眼压异常，再加上某些慢性眼病引起的缓慢眼压变化，使得及时检测和治疗变得困难。为了实时感知眼压变化，设计了一种神经假体隐形眼镜，通过调节眼睛与大脑之间的神经振荡来引发分级的痛觉体验，包括用于监测眼内压的Ti3C2Tx-SCL和用于传输和编码信息的集成线圈（图1a，右）。神经假体隐形眼镜从Ti3C2Tx-SCL中提取眼压变化的信息，并通过刺激将反馈传送到感觉皮层，然后感觉皮层处理这些信息并将其传输到运动皮层，从而产生相应的反馈运动。图1b描绘了从眼压信号生成，到神经感知，再到运动活动的信息传递，形成了基于神经假体隐形眼镜的神经形态人工循环。为了在宽温度范围内进行精确测量，Ti3C2Tx-SCL同时获取眼压和温度双模信号，然后通过调理电路进行编码和分级，最终调理电路将不同电流幅度的模拟信号转换为脉冲信号以触发身体反馈。

眼压升高主要是由于房水过多或排出受阻引起的（图1a，左侧），这进而导致角膜曲率半径发生变化。为了提供更准确的眼压感应反馈，设计了一种基于Wheatstone桥结构的半球形装置（Ti3C2Tx-SCL），它可以与角膜形成一致变形，便于监测小幅或缓慢的眼压波动，同时Ti3C2Tx-SCL的超薄、柔软和生物相容性使其能够长时间佩戴用于眼压监测。由于眼压波动与环境温度变化密切相关，传感器中加入了温度补偿，以提供对眼部状况的真实监测。

此外，提出了一种形状自适应湿法转移策略。电极采用无掩膜激光直写技术进行图案化，避免了掩膜板对电极施加的压缩应力导致材料内微裂纹扩展，从而导致导电性下降，同时，电极结构的骨架化克服了二维基底上曲面的机械限制。然后，使用水溶膜剥离电极，并将其放置在用PDMS固化的角膜隐形眼镜模型正上方，反复冲洗以溶解膜并增强电极与PDMS之间的界面粘附。随后，由于水溶膜逐渐溶解，转移的电极被粘附到半球形基底上，这是由于基底和电极之间的结合能较强，这种形状自适应湿法转移策略避免了传统热压法中由于二维基底变形而导致的电极变形或断开。图1c展示了通过这种转移方法制备的全MXene基神经假体隐形眼镜，左侧照片展示了佩戴这种Ti3C2Tx-NCL的情景，并指示了其优异的生物相容性，右侧图像展示了该设备的美观性和优异的透明性。

图1 神经假体隐形眼镜及其Ti3C2Tx软性隐形眼镜的数码照片。a 人类眼球和眼球结构的示意图，其中在眼压升高时变形最明显的结构（角膜、虹膜和巩膜）被标注出来。上半部分展示了虹膜阻塞排水通道的示意图，导致眼内压增加。相反，正常眼压下房水在前房中的流动则在图的下半部分展示。右侧是基于神经假体隐形眼镜的神经形态人工电路。b 广温范围内眼压监测反馈的方框图。c 具有压力检测和温度检测双重功能的Ti3C2Tx-SCL的照片。

3.2 材料工程与结构设计

图2a展示了Ti3C2Tx-SCL的结构，包含两层PDMS封装层和一层薄厚度的双模感应电极层。厚度约为132 μm，平均质量为0.031 g，符合商业透镜的要求（<200 μm和~0.037 g）。在Ti3C2Tx-SCL的中心，具有优异的透明度（94.7%，图2a III）和可接受的混浊度（3.17%）。敏感电极层的总厚度仅为57.4 nm，由Ti3C2Tx-MXene制备（图2a II），具有优异的导电性同时保持良好的透明度。MXene是使用混酸法制备的，具有大约2 μm的大横向尺寸（图2a I），优异的导电性、透明度、生物相容性和柔韧性，使其成为制备Ti3C2Tx-SCL的优秀材料。此外，由于MXene表面功能团的丰富，具有优异的水分散性和电负性，在喷涂过程中会引起纳米片的有序堆叠。同时，在电极拉伸过程中，由于比化学键更弱的层间范德华力，纳米片容易发生相对滑移，从而导致电极电阻的变化。图2e展示了在1%拉伸时厚度和电阻之间的关系，其中机械灵敏度随着厚度的增加而先增加后减小，这源于滑移位移和层间电阻的综合效应。具有较少层数的二维材料表现出表面褶皱，且层间摩擦明显依赖于层数，增加电极厚度会抑制褶皱效应，导致相邻片层之间的滑移增加，因为相同的应力下层间摩擦减弱，从而实现更显著的灵敏度。然而，过多的无序堆叠会限制纳米片之间的滑移，导致灵敏度降低。因此，为了提高IOP传感器的灵敏度，电极的初始电阻被控制在约300 kΩ左右。

为了提高眼压传感器的灵敏度，设计了一种基于Wheatstone桥电路和应力集中的压力传感器。图2c中显示的仿真结果表明，随着眼压的增加，变形主要发生在角膜巩膜交界处，这主要是由于杨氏模量的差异引起的。随着眼压的增加，角膜变形会变得更大，这可以通过Ti3C2Tx-SCL和角膜的共形变形来检测到。此外，随着眼压的增加，角膜变形是不均匀的，从角膜中心最大达到5毫米，径向逐渐减小（图2b），而环向的变形大于径向的变形（图2d）。根据以上仿真结果，Wheatstone桥的应变臂和参考臂分别设计在周向和径向位置，同时巧妙地避免了遮挡视野范围（图2f）。为了进一步提高眼压传感器的灵敏度，应变片被设计成直线形以放大变形期间的电阻变化，而参考片被设计成蛇形以减小变形期间的电阻变化。仿真结果和测试结果进一步验证，直线电极的电阻变化远大于在相同拉伸应变条件下蛇形电极的电阻变化（图2g，h）。结合以上材料选择和结构优化设计，基于MXene的眼压传感器具有宽泛的检测范围和高灵敏度，是目前报道的眼压传感器中灵敏度最高的（图2i，j）。相比与金属电极之下，石墨烯和MXene等二维材料具有高比表面积和层间范德华力，这可能导致滑移并产生良好的延展性和高检测灵敏度。

图2 用于眼压监测的Ti3C2Tx-SCL的构造和结构设计。a Ti3C2Tx-SCL的结构。面板1显示了Ti3C2Tx MXene电极功能材料的SEM图像。面板II显示了功能电极层的厚度，该厚度是通过原子力显微镜测量得出的。面板III突出显示了Ti3C2Tx-SCL观察区域的高透明度。b 角膜基弧与轴向变形距离（R）与眼压之间的关系。c 不同眼压（10、30和50mmHg）下眼球表面应力分布，其中角膜位于上半部分，巩膜位于下半部分。角膜的周向和径向方向都有清晰的标记。d 角膜基弧在环向和径向方向上与眼压的关系。e 电极厚度对1%应变恢复灵敏度的影响。插图展示了Ti3C2Tx MXene的结构，其中蓝色表示钛原子，粉色表示碳原子，黄色表示表面功能基团。f 一个Wheatstone桥电路的示意图，其中R1和R4代表主动应变片，R2和R3代表被动应变片。g 直线和蛇形电极在原始状态和2%应变下的有限元分析。h 蛇形和直线电极的电流变化与拉伸应变的关系。比较先前报道的角膜隐形眼镜眼压传感器与作者的工作在测量范围（i）和灵敏度（j）方面的差异，其中Pt-Ti、GO-CNTs和COBL分别定义为铂-钛、还原石墨烯氧化物和碳纳米管以及导电全有机双层薄膜。

3.3 Ti3C2Tx-SCL的性能评估

建立了一个模拟眼内压测试平台，包括压力调节系统、压力测试系统和压力反馈系统，用于评估神经假体隐形眼镜提供的感觉反馈的准确性和速度（图3a）。为了研究传感器的检测准确性，以1 r/s（1倍）的速率向仿生眼球施加压力，直至达到50 mmHg，然后以相同的方式减少到初始状态，其中每次压力变化为6.25 mmHg时停止10秒。图3b描述了输出电压变化（ΔV）曲线是分阶段的，每个步骤对应于压力曲线的变化，并进一步的统计分析表明Ti3C2Tx-SCL具有0.05 mmHg的最小检测限和有效分辨率，测量精度为1.075%，这证实了小的眼压变化可以被准确识别。由于多种因素，如体位变化、昼夜交替、情绪高涨和眼部疾病，导致眼压会有不同程度的波动。根据图3d的结果，Ti3C2Tx-SCL能够稳定且显著地多次对不同幅度的压力变化作出反应，输出电压变化（ΔV）与压力呈良好的线性关系（线性回归系数R2 = 0.998），并在压力增加时实现了12.52 mV mmHg^−1的高灵敏度（图3c）和0.029 mV的小误差。

图3e显示输出电压的变化与压力变化同步且没有显著延迟，电压变化的幅度（ΔV）在不同速率的压力变化下相对稳定，表明传感器可以准确响应不同速率的眼压波动。此外，在0-21mmHg范围内以1倍速率循环1小时，设备没有明显的性能下降（约3%），表明该设备可能适用于长期监测。传感器的优异性能基于两个主要原因（图3f）：（1）Ti3C2Tx MXene纳米片在受力下基于弱范德华力的作用发生滑移现象，减少电子传输通道并增加电极电阻。（2）摩擦在施加载荷下在层间势能表面诱导高偶极势，从而抑制层间的电子传输行为。巧妙的桥梁设计和应力集中策略增加了角膜应变并提高了灵敏度。

为评估Ti3C2Tx-SCL的生物相容性，使用类似视网膜新生血管内皮细胞并具有无限传代能力的人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行了为期7天的体外细胞毒性试验。图3g、h显示细胞在Ti3C2TxSCL上均匀分布，其数量随着增殖速率在第7天达到309%，活细胞数量显著多于死细胞，存活率在一周内超过94%，符合细胞培养的要求。

图3 Ti3C2TxSCL的性能分析和生物相容性测量。a 模拟眼压测试平台的示意图，包括三个模块：压力控制、设备测试和数据提取。插图是仿生眼球的照片。b Ti3C2Tx-SCL在1倍速下对6.25 mmHg压力变化的静态响应。c 输出电压变化与压力之间的拟合关系，每个点是在相应压力下进行5个周期的平均值。d 在不同压力幅度（0-10, 0-20, 0-30, 0-40, 0-50 mmHg）下1倍速的输出电压变化曲线。e 在0-20 mmHg范围内，5x, 3x, 1x, 0.5x和0.1x速度下的输出电压变化曲线。f 初始状态和受拉伸应力时Ti3C2Tx MXene纳米片的显微结构示意图，以及电子传输通道的变化，其中蓝色表示钛原子，黑色表示碳原子，黄色表示表面功能基团。g 细胞毒性测试在第1、3、4、5和7天的荧光和光学照片，以及(h)存活率和凋亡率统计。

3.4 从-20°C到40°C范围内的温度校正

Ti3C2Tx-SCL必须具有高灵敏度和广泛的检测范围，以及在任何环境温度下执行稳定的测量能力（图4a）。Ti3C2Tx-SCL中的所有电阻器均由Ti3C2Tx MXene制成，但在眼压变化过程中由于不均匀的角膜变形引起的不同电阻器中纳米片滑移距离的差异导致彼此之间的温度系数不同，进而导致在可变温度条件下测量结果出现误差。 Ti3C2Tx MXene纳米片表现出3.9±0.1的高摩擦因子，这归因于层间粘合氢键和金属层的刚性特性，并且在存在切向力时发生滑移时会发生摩擦诱导的平面晶格畸变，包括晶格结构扭转、原子间距增加或晶格位错。对于2D范德华半导体，晶格畸变引起的层间电子耦合导致费米能级处态密度的变化，并导致材料带隙的变化，进而导致Ti3C2Tx MXene电阻在不同应力下具有不同的温度系数。

因此，制备了基于Ti3C2Tx MXene的温度传感器，具有高灵敏度（TCR = −0.996%）和良好的线性（R2 = 0.99877），可在−20至20°C的温度范围内实时监测环境温度，如图4c所示。 Ti3C2Tx MXene具有丰富的表面基团（-O、-OH和-F），表现出窄带隙半导体特性和纳米片之间的接触电阻，升高的温度促进了电子隧穿效应，提高了电子传输效率并增加了载流子浓度（图4b）。图4e中在−5°C和5°C的循环测试说明了传感器在不同温度下的准确性和耐用性，分别仅在−5°C和5°C时的响应变化为0.367%和0.797%。图4d显示Ti3C2Tx-SCL能够清楚地区分不同温度下的眼压变化，但在低温下测试的相同眼压的输出电压变化显著高于在高温环境中测试的结果。如图4f所示，对Ti3C2Tx-SCL进行了0-50 mmHg范围内的循环测试，在-20°C和40°C时的灵敏度分别为环境温度（25°C）的206.7%和88.4%，灵敏度与温度之间存在良好的线性关系。因此，基于上述测试结果，Ti3C2Tx-SCL的温度补偿方法在图4g中指定。在室温环境下，Ti3C2Tx-SCL在压力和零压状态之间的输出电压差直接对应于IOP的值。在可变温度环境下，相同IOP波动下的输出电压差与室温下的输出电压差不同，此时，外部电路根据温度传感器测量的环境温度调整输出电压，以获取准确的IOP值。

图4 Ti3C2Tx MXene温度传感器的性能表征及Ti3C2Tx-SCL的温度校正。a. 冰花上的Ti3C2Tx-SCL照片，展示其在低温下使用的稳定性。b. 基于Ti3C2Tx MXene的电极的温度传感机制。c. 温度传感器的静态测试和拟合结果。d. 不同温度下的IOP（眼内压）梯度测试。e. 在-5°C和5°C的循环测试。f. Ti3C2Tx-SCL在IOP范围0-50 mmHg内的灵敏度变化率。插图显示了Ti3C2Tx-SCL在不同温度下的热像（视频2）。g. IOP监测系统中的温度补偿流程图。

视频2

3.5 神经形态感觉运动回路的演示

在活体大鼠模型中研究了神经系统在眼压异常时的神经冲动传递（图5a）。当通过向大鼠眼睛注射盐水诱导高眼压时，体感皮层的电位没有变化，表明眼睛和大脑之间的神经振荡较弱。当眼压异常时，神经假体隐形眼镜连接到大鼠的大脑，成功观察到了体感皮层中的神经冲动，建立了与眼压相关的肢体感觉。最终，控制信号由大脑皮层处理并传递到运动皮层，从而控制体运动，完成人工感觉运动回路（图5a III）。整个过程在视频3中展示，明显显示了在眼压异常时，大鼠腿部在体感皮层控制下抽搐。然而，体感皮层中的分级电位变化导致了小幅度的腿部抽搐角度，不同眼压水平之间的角度变化在小幅度抽搐角度下无法很好地观察，因此作者通过直接刺激坐骨神经进行了补充测试，以放大腿部运动的效果。在图5b的系统中，Ti3C2Tx-SCL同时感知温度和压力双模信号，并通过微控制器单元（MCU）内集成的模拟-数字转换器（ADC）收集这些信号。MCU通过基于温度的压力信号处理压力信号来解码眼内压力的状态，这起到了眼睛和大脑之间的神经振荡作用。随后，内置在MUC中的DAC模块根据眼压水平调节电压控制电流源的输出电流，然后通过模拟开关切换电流，产生脉冲电流刺激信号，触发相应的动作或身体反应，类似于中枢神经系统中的信号处理和突触中引起的神经递质感应过程。同时，MUC可以通过蓝牙将数据传输至移动应用程序，实现实时眼内压监测。实验通过控制仿生眼内的压力模拟了不同的眼部状况，包括低眼内压（0-9mmHg）、健康眼内压状态（10-21mmHg）和高眼内压（22-30mmHg、31-40mmHg和41-50mmHg）。MUC根据Ti3C2TxSCL检测到的信号分类，并根据眼压水平刺激坐骨神经，以1Hz的频率收缩腓骨肌。如图5c和视频4所示，在正常眼内压下，大鼠腿部没有应激反应，但当眼内压低于正常时，腿部呈现轻微的屈曲角度，约为22°。相反，当眼睛处于高眼内压条件下，腿部呈现更大的屈曲角度，随着眼压值的增加而增加，22-30mmHg时达到44°，31-40mmHg时达到62°，41-50mmHg时达到76°。在腓骨肌上获得的对应不同眼压水平的信号强度表明基于Ti3C2Tx MXene的神经假体隐形眼镜可以提供实时和分级的感觉反馈（图5d）。

图5 用于眼压感知-运动反馈回路的神经形态CL。a 眼压感知和反馈的神经回路的示意图。面板1描绘了一种神经假体隐形眼镜，可向大脑提供感觉反馈。面板II是用于感知眼压的神经反射回路的示意图。面板III记录了在大鼠异常眼内压时刺激信号到体感皮层和在运动皮层中收集的相应电位信号。面板IV显示了用于诱导腓肠肌收缩的坐骨神经刺激的示意图。b 压力和温度信号处理步骤的系统块图，包括信号采集、处理、控制、通信和显示。c 活体大鼠模型中腿部抽搐反应的照片和在各种模拟眼压水平下刺激的实时眼压显示（从左到右，图像显示范围为0-9 mmHg的低眼压、10-21 mmHg的正常眼压，以及分别为22-30、31-40和41-50 mmHg的高眼压）。d 活体大鼠模型中在各种眼压水平下刺激时腓肠肌中获取的信号（灰色曲线显示了NCL的刺激信号）。

四、全文总结

作者报道了一种基于2D Ti3C2Tx MXene的神经假体隐形眼镜传感运动系统，用于实现现场IOP监测和实时显示。这种神经假体隐形眼镜采用了特殊设计的蛇形结构，表现出12.52 mV mmHg^-1的高灵敏度和优异的稳定性。它可以将IOP信息转换为电信号，经过与Ti3C2Tx MXene温度传感器校正后，校正的电信号通过电路板传输到神经中枢，最终调节相应的运动活动以警示IOP变化，从而形成IOP信号生成-神经感知-运动活动的闭环。为验证神经假体隐形眼镜的生物相容性和潜在的生物应用，分别在活体兔眼内和离体活体大鼠眼内连接。结果显示，设计的神经假体隐形眼镜具有优异的生物相容性，可以成功监测IOP信号的变化。在未来的研究中，探索更多合理的信号获取和能源供应方式，例如将处理芯片和传感器整合到隐形眼镜中，将极大地提高IOP监测设备的舒适性和实用性，并为进一步发展成神经假体设备提供解决方案。

五、文献信息

Liu, W., Du, Z., Duan, Z. et al. Neuroprosthetic contact lens enabled sensorimotor system for point-of-care monitoring and feedback of intraocular pressure. Nat Commun 15, 5635 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-49907-5