Sci. Adv. | 创新成像技术动态观察小鼠胎盘发育全过程

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Science Advances

胎盘作为妊娠期间母体与胎儿之间的生命纽带，扮演着至关重要的角色。它不仅是营养物质和氧气从母体传递到胎儿的桥梁，也是废物和二氧化碳排出的通道。胎盘的健康发育对于胎儿的正常生长和发育不可或缺。因此对胎盘发育过程以及相应机理的研究至关重要，这有助于我们理解并对许多的产科并发症进行诊断和治疗。

为了深入探索胎盘发育机制，由于动物与人类胎盘在解剖、细胞及分子层面具有相似性，科学家利用一些模式动物如小鼠进行初步的探究。然而胎盘发育是一个复杂并随时空动态变化的过程，如何直接、及时的揭示和胎盘发育相关的生理信息，在实践中充满挑战；同时由于胎盘深藏于腹腔、体积大及可能发生的运动畸变使得利用现有成像技术研究其发育面临重重挑战，包括但不限于高分辨率的超声显像、磁共振成像和X射线CT等。这些挑战对开发一种集高分辨率、高成像速率、高灵敏度、功能分子成像于一体的成像技术提出了迫切需求。

光声显微镜（PAM）是满足这些需求的一种成像方式，通过巧妙的将光学对比度和声学分辨率结合起来，可以进行无创的、无标记的体内分子成像，包括不限于血红蛋白、脱氧血红蛋白、黑色素、脂质等分子。同时近些年来研究小组在成像系统上不断的突破和创新，在诸如成像分辨率、成像深度、探测灵敏度等关键指标都取得了巨大突破。杜克大学姚俊杰教授课题组的UFF-PAM（超快功能光声显微镜）是其中的代表性工作之一。能够以极快的成像速度、较大的成像视野、探测灵敏度，对在体以及离体的各种尺度的生物样本进行成像。同时Terasaki研究所沈西凌教授课题组，开发了一种可植入小鼠的胎盘窗口，允许整个妊娠期间进行高分辨率的光声和荧光成像，观察胎盘发育过程。这个窗口对光和声波具有出色的透明度，就如同为科研人员打开了一扇观察胎盘内部世界的“窗户”。

UFF-PAM与体内胎盘窗口的结合，使得研究人员以前所未有的时空分辨率成功的观察到小鼠整个妊娠期间胎盘的发育情况。并实现了对胎盘血液流动特征在健康妊娠期间的长时间追踪；观察到胎盘对于饮酒导致的血流亢进和氧气过剩、心脏停搏导致的血流不足和氧气不足，以及炎症引起的微血管结构和功能异常的反应；并通过荧光成像技术，在胎盘中追踪到单个细胞水平上的病毒基因传递和化学物质扩散过程。

成果近期以标题“Longitudinal Intravital Imaging of Mouse Placenta”发表在Science Advances 2024年3月22日刊，并被选为封面文章，杜克大学的朱晓昳博士，Terasaki研究所的黄强博士和南加州大学的蒋来明博士为论文的共同第一作者。

创新性的可植入小鼠胎盘窗口技术：

打开观察胎盘发育过程的窗口

研究团队设计并实现了一种革命性的小鼠胎盘窗口，采用生物相容性钛合金材料，用于高分辨率且长期的胎盘发育监测。此项技术使得科研人员得以通过植入式窗口，在整个妊娠期进行连续的光声和荧光成像，而不干扰胎盘及胚胎的正常功能。经验证，此技术对动物发育无长期不良影响。

超快速功能性光声显微镜（UFF-PAM）:

大视场、高分辨、高灵敏无标记成像

研发的两代UFF-PAM系统采用创新设计，通过水浸式或空气中的多边形扫描器实现高速、高分辨率的胎盘血管与血氧水平成像。从第一代水中扫描到第二代空气中扫描的转变，大大提高了成像速度和稳定性。技术详情可以阅读相关系统工作：Real-time whole-brain imaging of hemodynamics and oxygenation at micro-vessel resolution with ultrafast wide-field photoacoustic microscopy（第一代UFFPAM）和Longitudinal intravital imaging of mouse placenta（第二代UFFPAM）。

健康妊娠期间小鼠胎盘血流动力学的长期监测

利用UFF-PAM技术，科学家们得以对健康怀孕过程中胎盘的血流动态进行了前所未有的持续监测。这种从孕初期直至孕末期的每日连续追踪揭示了胎盘血管和氧气含量经历的一系列复杂变化。这些发现阐释了胎盘如何根据不同孕期阶段对氧气的需求量和供应进行调整，从而为胎儿的健康成长提供了至关重要的信息。

图1 可穿戴汗液传感器示意图

酒精对胎盘血氧的即时影响研究

该项研究初次展现了饮酒行为对胎盘血流动力学的直接作用，结果表明饮酒后胎盘内部的血管数目和含氧水平均有显著上升。这种过量的氧气输送可能对胚胎成长带来不利影响，从而凸显了孕期避免酒精消费的必要性。

胎盘对急性缺氧的响应研究

研究通过模拟母体心脏停跳的情景，阐明了胎盘对突然缺氧状况的迅速反应，这包括血管的快速扩张和血中氧含量的急剧降低。这一突破性发现为揭示胎盘在面临极端压力时的调适策略提供了宝贵的理解。

炎症对胎盘血流的影响研究

研究团队通过对受到脂多糖处理而产生炎症反应的孕鼠胎盘进行分析，发现了炎症如何显著减少胎盘内的微血管数量，同时导致主要血管的直径增大，以及不寻常的氧气水平上升是如何破坏了胎盘应有的低氧状态。这些重要的发现突显了在妊娠期间保持健康炎症反应对于胎儿与胎盘健康的至关重要。

胎盘病毒转导和化学物质扩散的追踪研究

利用体内胎盘窗口技术，本研究成功追踪了胎盘内病毒和化学物质的运动，提供了深入理解胎盘对病毒和药物反应的新见解，对未来妊娠相关疾病的治疗研究具有重要意义。

总结与展望

虽然本项研究在理解胎盘功能方面取得了重要突破，但胎盘的异常工作仍可能导致一系列严重的孕期问题。目前的研究主要基于小型动物模型来探究病理机制和潜在疗法，未来的工作将着眼于进一步提升成像技术，以便更深入地理解并干预人类胎盘的病理变化。本研究中开发的成像技术为胎盘的研究提供了强有力的新手段，为将来在临床上更好地处理与妊娠相关的疾病带来了希望。

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