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前言
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谈到第一个发现蠕动的人,稍微了解一些的朋友可能会首先想到英国生理学家William Maddock Bayliss和Ernest Henry Starling——这两位在1899年在生理学老牌期刊The Journal of Physiology上发表了一篇名为”The movement and innervation of the small intestine(小肠的运动与支配)”的文章[1]。该工作中,二人用肠动描记器(enterograph)在体外记录了蠕动反射。他们也因为这份工作而为后人所知。
然而,后人不知道的是,早在1889年,也就是十年前,德国的生理学家、同时也是医生的Carl Ferdinand Lüderitz(不引起歧义的情况下简称Lüderitz,可译为吕德里茨)便已对蠕动做了全面的描述,而且是体内的描述。在那个年代,蠕动反射又被称作Lüderitz-Bayliss-Starling反射,这表明当时生理界同仁对于Lüderitz的工作还是高度认可的。然时过境迁,Lüderitz的事迹已被逐渐淡忘。为了让更多的现代人知道Lüderitz,Schemann等人在2020年于Neurogastroenterology & Motility第33卷上发表了一篇综述[3],记录了Lüderitz的生平事迹、述评了他的贡献、翻译了他有关蠕动的一篇重要论文,并对蠕动的研究史进行了总结。以史为镜,可以知兴替。下文中,笔者将对该篇综述前两部分的重要内容进行了翻译,以期国内的生理学同仁能够对Lüderitz其人其事及蠕动的研究史有所了解。

图 1 Bayliss和Starling的照片[2]

Carl Ferdinand Lüderitz(1854-1930)小传
1854年2月2日,一个柏林商人家庭的次子诞生了,他就是Carl Ferdinand Lüderitz。父亲在50岁的时候就因病去世了,留下了母亲和四个子女。图 2 画的就是母亲和四个子女。

图 2 Elisabeth Lüderitz于1888年的画作,记录了Lüderitz一家。左边站着的女子就是本幅画的作者Elisabeth Lüderitz(30岁);右边坐着的女子是母亲(63岁);画中央的长椅坐着的男子是长子Albert(38岁),他继承了父业,之后还成为了银行职员;最左边坐着的男子是幼子Hermann(24岁),在摩洛哥从事外交服务;而站在最右边看书的男子,正是本文的主角Carl Lüderitz博士(34岁)。
Lüderitz的偶像是其表兄Hermann Nothnagel(1841–1905),后者当时是最有名的内科医生之一。Lüderitz原先醉心于文学艺术,是Nothnagel的劝说才让其投身于医学研究。Lüderitz先就读于Friedrich-Wilhelm University(今洪堡大学),后跟随Nothnagel就读于耶拿大学。因为表现优异,后来他当了Nothnagel的助手,帮助教学和照顾病人。
Lüderitz在1877年获得医学与外科学博士学位。1880年,他完成了教授论文(Habilitation,在当时的德国,获得教职必须有这个),研究的是压力对运动与感觉神经的影响。不久,他就当上了耶拿的助理教授,并且成为Nothnagel诊所的唯一助理医师。
Nothnagel在1882年搬到了维也纳,Lüderitz也就回到了柏林。没人知道Lüderitz为什么结束了学术生涯,或者未跟随Nothnagel去维也纳。但可以肯定,这两位的分别绝不是因为私人矛盾,他们一辈子都保持着密切联系。
回到柏林后,Lüderitz和家人待了一小段时间便去柏林的Kreuzberg开诊所了。除了当私人医生,他还在1883-1905年间为穷人看病(政府有津贴)。他的足迹遍布五个街区,而且工作内容还不尽相同(儿科、公共卫生)。真的难以想象这样的工作强度究竟有多大!出于对他这二十年的社区服务与著作影响力的认可,政府卫生部门在1899年提拔他为首席医务官,这在当时对于任何一个医生都是莫大的荣耀。
在柏林的1880-1890年间,Lüderitz还在一些研究院做了志愿服务,这使得他能在无大学聘用的情况下利用实验室的资源做些实验。有三年里他极其高产,在胃肠生理学、微生物学、心脏病学这些领域发表了十篇文章。在1902年以前,他还是德国医学会的成员,参加各类会议、讲座。有关胃肠动力的工作,Lüderitz在耶拿受Nothnagel指导时便拿到了实验数据,但最终却在柏林完成了论文,目前我们还不清楚其中的原因。
Lüderitz在1907年,也就是53岁的时候便退休了。他在柏林以东50公里的乡村买了房子。Lüderitz由他在1888年收留的一个孩子照顾,直至去世。退休的日子里,Lüderitz也会不定期地接诊。他还发表了自己关于生物体能量学的看法。除此外Lüderitz还做了什么就无从知晓了。
1930年11月16日,Lüderitz死于肾衰竭。他终生未婚,膝下无子。
对于Carl Lüderitz科学贡献的总结与评价
Lüderitz发表了关于胃肠动力的重要论文。他首次详细描述了肠腔扩张导致的肌肉响应。在他之前,许多实验都是基于活体解剖,所得结果是否能迁移到活体上,要打一个问号。而他做的是体内实验,使他不仅观察到了肠道的收缩状态,还观察到了肠道收缩引起的物质运输。因此他是揭示蠕动和非蠕动运动对物质运输意义的第一人。虽然他没有实实在在地记录过肠道运动,但他用细致入微的精彩描述,使肠道运动的画面仿佛就在读者眼前。他是首次意识到食团向肛端行进时会引起连续反射的人,这种连续反射会引起行进式的收缩。尽管他没有做药理实验,但他相信肠道扩张引起的反射很大程度上是由内在神经介导的。在早期文章中,他认为肌肉反射不单单是由机械敏感神经元引发的,粘膜的功能单元和肌肉本身也参与其中。在其姊妹篇中,他在麻醉的兔和猫体内也观察到了肠道自发运动引起的传输,而这一次肠道内填充的是常规物质(之前是气球)。他证实了常规物质与气球引发的是蠕动的同一肌肉响应。此外,他报道了镊子破坏肠道局部区域会导致显著的蠕动障碍。当蠕动波接近损伤区域时,肠道收缩程度会逐渐变小,然后在距离损伤区域1 cm处减为零。偶尔物质会被推到损伤区域另一侧(远端),如果其引起的扩张程度足够大,那么另一侧就会恢复蠕动收缩。只不过恢复的蠕动波刚开始程度很小,在行进数厘米后才会恢复正常。同一研究中,他发现结扎肠系膜不会阻碍蠕动,反而提高了兴奋性——即使对空的肠道施加微弱的刺激,也能引发蠕动。最重要的是,他发现外源性影响对于引发蠕动不是必要的,并再次强调了内在神经和肠道壁面其他结构的重要性。
Lüderitz觉得蠕动中远端肌肉的舒张并非必要,近端肌肉的收缩则重要得多。据他报道,只有当收缩程度足够大时,肌肉才能排空肠腔。此外,他强调扩张和液体滴注本身不会引起行进式收缩。引起收缩的是远端推进的食物的量和由此导致的扩张的程度。
Lüderitz的观察结果不只局限于肌肉的近端兴奋、远端抑制。他还揭示了扩张区域的肌肉激活,这能帮助机械敏感神经元的敏化。就作者目前知道的情况,他第一个揭示了纵行肌在蠕动中起到的作用。他发现在环行肌开始收缩前片刻,纵肌便会产生收缩,而且其收缩范围还不小。此外,他发现有时在环行肌开始收缩很久前,纵肌便已经产生了伸长或缩短。根据其发现,Lüderitz总结道,引起体内蠕动的不是单一模态的刺激,而是多种模态的共同作用。因此,他可能是第一个认识到蠕动反射不是“全或无”式的,而是基于可调节的外界影响灵活变化的。
1891年,Lüderitz发表了他在兔、猫和狗的胃中蠕动反射的发现。这里作者只总结了物种无关性的发现。对肠道的机械刺激和化学刺激产生的肌肉响应变化很大,不易重复。在胃体和胃底区域,刺激区域出现可重复的收缩,频率稍低的是近端收缩,较少产生行进式收缩。在胃窦处用钠盐刺激浆膜不仅会引发刺激处的收缩,也会引发近端和远端的收缩。同一研究中,他还报道离体的胃也出现了肌肉反射,因此这种反射与外来神经支配无关。与他在小肠和大肠中观察到的结果相反,在胃中,无论是机械、化学还是电刺激,都无法引起胃在整个环向上(360度)的收缩。很多时候收缩的范围连一半的环向(腹侧或背侧)都不到,而只是出现在刺激的局部。他还是第一个描述区域特异性运动模式的人——自发的蠕动波只产生于远端胃,不产生于近端胃。使用更精密的技术,作者在一百多年后证实了他当年的发现。现代人利用数年的实验记录、完善的技术、海量的数据,得到了和Lüderitz一模一样的结论,而他当年只是仔细观察了肌肉的运动,这不能不令人叹服。
Lüderitz的贡献获得了同时期研究者的认可。Paul Trendelenburg将扩张引发的肌肉反射命名为Lüderitz-Bayliss-Starling反射,这可能是最高的荣誉了。我们不知道Lüderitz是否见过Trendelenburg,或者知道后者的研究。
遗憾的是,Bayliss、Starling和许多后继的研究者并未注意到Lüderitz的发现。所以相关文献中通常出现的是Bayliss & Starling反射这一说法。与Lüderitz的同时期研究者不同,他使用多种语言,包括拉丁语(所以他能够读懂Albrecht von Haller关于运动的原始描述)、古希腊语、法语,可能还有英语。
在柏林卫生研究院期间,Lüderitz发表了两篇微生物领域的文章。他发现了一些以他命名的厌氧菌。他送出了这些细菌的培养基。知名化学家Marcel Nencki (1847–1901)曾感谢他大方地捐赠出菌株用于蛋白质厌氧消化的研究。
在柏林生理研究院期间,Lüderitz做出了心脏生理学的开创性工作。据Schaefer和Kuhtz-Buschbeck称,他在1892年的文章中最早发现了兔心脏的机械传导。他记录了流出阻力提高(主动脉狭窄)后心节律的不规律性,总结了左心室压力的提高在心脏内在反射中起的作用。三年后,Otto Frank在蛙心脏中观察到了同一现象。尽管他提到了Lüderitz的文章,但后人还是把这一现象称为“心脏的Frank-Starling定律”,并写进了生理教科书。这是Lüderitz另一个被遗忘的发现。
在那个年代,科学发现似乎都被归功于科学家,同样从事科研的执业医师却不受认可,默默无闻。Lüderitz大部分文章都发表于1890年前后,这是他最高产的年代。
▼参考文献
[1] Bayliss, W. M. & Starling, E. H. The movements and innervation of the small intestine. J. Physiol. 24, 99–143 (1899).
[2] Hennig, G. W. Spatio-temporal mapping and the enteric nervous system. in The Enteric Nervous System: 30 Years Later (eds. Brierley, S. & Costa, M.) vol. 891 31–42 (Springer, 2016).
[3] Schemann, M., Mai, G., Costa, M. & Enck, P. Translating the seminal findings of Carl Lüderitz: A description in English of his extraordinary studies of gastrointestinal motility accompanied by a historical view of peristalsis. Neurogastroenterology. Motil. 33, e13995 (2021).
END
作者 | 冯小茉
编辑 | 徐嘉阳
审核 | 医工学人
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