诺贝尔生理学或医学奖（Nobel Prize in Physiology or Medicine）是根据诺贝尔1895年的遗嘱而设立的五个诺贝尔奖之一，该奖旨在表彰在生理学或医学领域作出重要发现或发明的人。诺贝尔生理学或医学奖的甄选委员会通常在每年10月公布得主。颁奖典礼于每年12月10日，即诺贝尔逝世周年纪念日，于瑞典斯德哥尔摩举行，并由瑞典国王亲自颁奖。
2023年10月2日，因在核苷碱基修饰方面的发现，从而能够开发有效的mRNA疫苗来对抗COVID-19，卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）与德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）被授予2023年诺贝尔生理学或医学奖。
获奖理由
在2020年初开始的疫情期间，两位诺贝尔奖获得者的发现对于开发有效的抗新冠肺炎的mRNA疫苗至关重要。他们的开创性发现，从根本上改变了我们对mRNA如何与我们的免疫系统相互作用的理解，获奖者在现代人类健康面临的最大威胁之一中，为前所未有的疫苗开发速度做出了贡献。END
获奖者介绍
卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）
1955年出生在匈牙利小新萨拉什，于1982年在塞格德大学获得博士学位，并在塞格德的匈牙利科学院进行博士后研究直到1985年。之后，她在费城坦普尔大学和贝塞斯达健康科学大学进行了博士后研究。1989年到2013年，她被任命为宾夕法尼亚大学的助理教授。之后，她成为BioNTech RNA Pharmaceuticals的副总裁，后来成为高级副总裁。自2021年以来，她一直是塞格德大学的教授和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的兼职教授。
德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）
1959年出生于美国马萨诸塞州列克星敦。1987年，于波士顿大学获得医学博士学位。之后在哈佛医学院的贝斯以色列女执事医疗中心接受了临床培训，并在国立卫生研究院进行了博士后研究。1997年韦斯曼在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院成立了他的研究小组。目前他也是罗伯茨家族疫苗研究教授和宾夕法尼亚州RNA创新研究所所长。
COVID-19前的疫苗开发
疫苗接种刺激特定病原体形成免疫反应能够使身体在以后接触疾病时领先一步杀死这些病毒。使病毒死亡或减弱其攻击性的疫苗长期以来一直可用，脊髓灰质炎、麻疹和黄热病疫苗就是例证。1951年，Max Theiler因开发黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。
由于近几十年来分子生物学的进步，科学家已经开发了基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗。病毒遗传密码的一部分通常编码病毒表面的蛋白质，用于制造刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如，针对乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗。或者，部分病毒遗传密码可以转移到无害的“载体”。这种方法用于预防埃博拉病毒的疫苗制造。当注射载体疫苗时，我们的细胞中会产生选定的病毒蛋白，刺激对目标病毒的免疫反应。
生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模的细胞培养。这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和流行病的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但事实证明这具有非常大的挑战性。
图1: 新冠大流行之前的疫苗开发方法
mRNA疫苗：一个有趣的新想法
在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使RNA（mRNA）中，信使RNA被用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代，科学家发现了在没有细胞培养的情况下产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这一决定性的步骤加速了分子生物学在几个领域的应用。将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也随之产生。但一个巨大的阻碍是，体外转录的mRNA被认为是不稳定的，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA会引起炎症反应。因此，最初对为临床目的开发mRNA技术的热情逐渐变得平淡。
但是这些挑战并没有阻止匈牙利生物化学家卡塔琳·考里科，她一直致力于开发使用mRNA进行治疗的方法。在20世纪90年代初，当她担任宾夕法尼亚大学助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持实现mRNA作为一种治疗方法的梦想。此时，考里科遇到了她的一位新同事——免疫学家德鲁·韦斯曼。他对树突状细胞感兴趣，树突状细胞在免疫监测和激活疫苗诱导的免疫反应方面具有重要功能。在新想法的推动下，两人不久便开始了富有成效的合作，专注于不同的RNA类型如何与免疫系统相互作用。
迎来突破
考里科和韦斯曼注意到，树突状细胞将体外转录的mRNA识别为异物，这导致其被激活和释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的mRNA会被识别为外来，而来自哺乳动物细胞的mRNA没有产生相同的反应。考里科和韦斯曼意识到，一些关键属性必须区分不同类型的mRNA。
RNA包含四个碱基（A、U、G、C），对应于DNA中的A、T、G、C，即遗传密码的字母。考里科和韦斯曼知道，来自哺乳动物细胞的RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不是。他们想知道体外转录的RNA中没有改变的碱基是否可以解释不必要的炎症反应。为了研究这一点，他们制作了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学改变，它们将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当碱基修饰包含在mRNA中时，炎症反应几乎被废除了。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式的mRNA的理解的范式变化。考里科和韦斯曼立即明白，他们的发现对使用mRNA作为治疗具有深远的意义。这些开创性结果发表于2005年，比新冠肺炎大流行早15年。
图2: mRNA包含四个不同的碱基，缩写为A、U、G和C。诺贝尔奖获得者发现，碱基改性mRNA可用于阻止炎症反应的激活（信号分子的分泌），并在mRNA输送到细胞时增加蛋白质的产生。
在2008年和2010年发表的进一步研究中，考里科和韦斯曼发现，与未经修饰的mRNA相比，碱基修饰产生的mRNA的传递显著增加了蛋白质的产生。这种效果是由于调节蛋白质生产的酶的激活降低。通过发现碱基修饰既减少了炎症反应，又增加了蛋白质的产生，考里科和韦斯曼消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。
mRNA疫苗展现了其潜力
对mRNA技术的兴趣开始上升，2010年，几家公司正在开发该方法。寻求针对寨卡病毒和MERS-CoV的疫苗；后者与SARS-CoV-2密切相关。新冠肺炎疫情爆发后，以创纪录的速度开发了两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基改性mRNA疫苗。报告了约95%的保护作用，两种疫苗早在2020年12月就获得了批准。
开发mRNA疫苗的灵活性和速度令人印象深刻，为使用新平台预防其他传染病疫苗铺平了道路。将来，该技术还可用于提供治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。
基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球共接种了超过130亿剂新冠肺炎疫苗。疫苗拯救了数百万人的生命，并预防了更多的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。通过他们对mRNA中碱基修饰重要性的基本发现，今年的诺贝尔奖获得者在我们这个时代最大的健康危机之一期间为这一变革性发展做出了重要贡献。
代表文章
1. Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA.Immunity 23, 165–175 (2005).
2. Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
3. Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).
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