帕金森病（PD）是一种中老年人常见的慢性进展性神经系统变性疾病，目前，我国有约300万名帕金森病患者，是帕金森病患者人数最多的国家。帕金森病临床表现为动作迟缓、静止性震颤和肢体僵硬等；疾病中晚期会出现翻身困难、步态异常、平衡障碍等问题，严重影响生活质量。随着我国人口老龄化的加剧，帕金森病患者也在逐年递增。预估到2030年，中国将有全球50%的帕金森病人。每年，多达10000名帕金森病（PD）患者在基底神经节接受深部脑刺激（DBS）电极的手术植入。这些电极不仅能够传递刺激来治疗运动症状，还可以记录神经元活动，以研究靶向治疗回路中功能和功能失调运动的编码，如底丘脑核（STN）。
01
双侧STN调制编码主动和被动的腿部运动
使用局部场电位频域分析（LFPs）和术中的单细胞活动记录已经揭示了STN编码上肢运动的原理，STN可以八编码运动的速度、幅度和频率。与上肢运动相比，PD晚期的步态和平衡缺陷对药物干预预计DBS的反应不足。理解STN编码行走的原理可以支持开发可能弥补这些缺陷的治疗方法。9月7日，Thenaisie等人以“principles of gait encoding in the subthalamic nucleus of people with Parkinson’s disease”为题在Science Translational Medicine上发表研究文章，旨在揭示STN对PD患者进行步态编码的原理，并基于此设计STN LFPs算法区分步态功能和功能障碍的算法，用来监测PD患者的冻结步态。
研究人员招募了18名患有严重运动、行走步态和平衡问题的帕金森患者。每个患者都被植入了电极，这些电极可以跟踪来自底丘脑核的电信号，也可以为该大脑区域提供深层大脑刺激。
图1 双侧STN调制编码主动和被动状态下的腿部运动
图1展示了研究STN腿部肌肉激活编码的神经机器人平台示意图。在进行单侧膝关节伸展运动时，患者可以舒服地坐着，他们最受影响的腿的胫骨附着在一个旋转的测功机上。动作要么是被动的，要么是自愿的。双侧肌电图和STN信号同时被记录到运动角度参数中。通过三维解剖重建，验证了DBS导联的位置。当患者坐在平台上以及站立和行走时，来自底丘脑核的脉冲被跟踪记录。
02
腿部力调制的实时解码
在研究腿部力调制的实时解码实验设置中，双侧外部化DBS引线连接到一个高分辨率放大器（采样频率，8 kHz）中。LFP信号被输入到一台专用的计算机上，该计算机运行实时解码算法，基于LFP在500 ms的移动窗口上的光谱成分来预测三类（静止力、弱力和强力）的概率。算法在第一个任务上进行训练（并进行离线测试），在这个任务中，患者保持单一力量5秒，然后释放力。然后在第二个任务上实时测试解码器，在这个任务中，患者必须在线从强力量转换为弱力量，反之亦然。（图2.A）
图2 腿部力调制的实时解码
图2.C记录了16位实验参与者在该项测试中的平均表现。之后，实时实验中评估这些算法的性能。参与者执行了一项任务，在此期间，他们被要求根据屏幕上显示的指令，在弱水平和强水平的持续力量之间交替使用（图3.D）。分类器连续获取和处理LFP，自动生成实时预测，接近三种运动状态（平均精度，68 ± 10.8% SD；图3，E和F）。
03
多模态运动分析平台
该研究建立了一个多模态步态平台，允许在无约束行走时同时记录全身运动学、双侧腿部肌肉活动和双侧STN LFP（图4A）。为了重现不同活力程度的单关节任务，指导参与者沿着短台阶或长台阶的水平阶梯行走，该过程需要弱或强的肌肉激活和力量（图4B）。
图3 多模态运动分析平台
与单关节模式不同，行走涉及到来自右腿和左腿的多块肌肉的协调激活。为了将STN调节与腿部肌肉的变化联系起来，该研究合成了行走过程中肌肉活动的复杂模式，形成了低维肌肉协同效应(图4C).这些协同作用捕捉到了在功能上相连的多块肌肉的同时激活。实验计算了从左腿和右腿开始记录的所有肌肉的协同效应。
04
深度学习模型预测行走过程中的肌肉协同激活
为预测STN LFPs对腿部肌肉协同作用进行持续调节的可能性，该研究建立了一个深度学习模型，该模型以双侧LFP信号的频谱为输入，并生成肌肉协同作用幅度随时间变化的连续预测。
图4 使用深度学习模型预测行走过程中的肌肉协同作用的激活
双侧原始的LFP经过预处理，用于计算每个接触对（多锥度）的光谱图。对于每个时间点（10毫秒分辨率），使用一个滑动窗口（500 ms）分离出来，并输入卷积神经网络（CNN），CNN由三个连续的卷积层组成，接受域不断增加。每一层都能识别出以特定分辨率最好地预测输出的光谱时间特征，并将它们传递到下一层。最后一层（Fully Connected Network）将所有特征结合成一个协同激活的单一预测。深度神经网络的训练和测试是通过对所有短行走序列和长行走序列组合的留一交叉验证来进行的。
该模型对所有行走记录中的短步和长步（图4A）进行训练和测试，由于STN LFP的力量与双侧肌肉协同作用相关，因此训练该模型来预测所有四种肌肉协同作用的总和。该模型准确地预测了所有参与者的协同效应轮廓的振幅（平均R2 = 0.51）和时间（平均互相关=0.30）
05
总结及未来展望
该研究揭示了STN在孤立的腿部运动和行走过程中编码腿部肌肉激活的基本原理。这些发现将为设计解码帕金森病患者步态缺陷的算法开辟新的可能。这些预测将支持将STN LFP的连续记录转化为控制命令，在多个时间尺度上闭环操作神经调节治疗的策略。类似的方法可以扩展到其他大脑结构（苍白球内部或桥足核）或其他神经系统疾病。
瑞士洛桑大学高级研究员、资深首席研究员Eduardo Martin Moraud说：“我们的研究结果帮助揭示了与腿部运动有关的大脑活动的明显变化。”
“我们发现，行走状态的编码——例如，站立、行走、转弯、避障或爬楼梯——与行走缺陷(如步态冻结)的编码方式是相同的。所有这些行走方面的信息都在大脑的那个区域编码，这让我们相信它与行走功能和功能障碍有关，从而使它成为治疗和/或在问题出现之前预测问题的有趣区域。我们可以利用这种理解来设计实时解码算法，只使用大脑信号就可以实时预测这些行走的方面。”
论文信息：
Principles of gait encoding in the subthalamic nucleus of people with Parkinson’s disease
Y. Thenaisie, K. Lee, C. Moerman, S. Scafa, A. Gálvez, E. Pirondini, et al.
Science Translational Medicine Vol. 14 Issue 661 Pages eabo1800
DOI: 10.1126/scitranslmed.abo1800
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abo1800
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